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甲状腺功能亢进

(甲状腺毒症)

作者: Jerome M. Hershman, MD

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甲状腺功能亢进的特征是代谢率增高,血清游离甲状腺激素水平上升。症状繁多,主要有心悸、疲劳、体重减轻、及震颤。诊断根据临床表现和甲状腺功能试验。治疗取决于病因。

甲状腺功能亢进可根据甲状腺放射性碘摄取率和血循环中有无刺激甲状腺分泌的因子来分类(见 各种不同临床情况下的甲状腺功能实验室检查结果)。

病因

甲状腺功能亢进是由于甲状腺受到血液中刺激因子作用或自主性功能过高,合成和分泌过多的甲状腺激素(T4和T3)所致。也可因甲状腺释放过多甲状腺激素引起,此时合成并未增加。这种释放通常由各种类型的甲状腺炎中组织结构的破坏性变化造成。多种临床综合征也可有甲状腺功能亢进的表现。

整体来说,最常见的原因包括

  • Graves病

  • 甲状腺炎

  • 结节性甲状腺肿病

  • 单、自主的、功能亢进的(弥漫性毒性甲状腺肿)

Graves病(弥漫性毒性甲状腺肿),是甲状腺功能亢进最常见的病因,其特点为甲状腺功能亢进加上一或数种下列表现:

  • 甲状腺肿

  • 突眼

  • 胫前黏液性水肿

Graves病由抗甲状腺TSH受体的自体抗体引起,大多数自体抗体是抑制性的,但本病中的自体抗体是兴奋性的,因而使甲状腺持续合成和分泌过量T4和T3。Graves病(如同桥本甲状腺炎)有时可伴有其他自体免疫性疾病,如1型糖尿病、白癜风、早年白发、恶性贫血、结缔组织病、以及多发性内分泌腺功能减退综合征。浸润性眼病(Graves病中突眼的原因)的发病机制还不清楚,但可能是由针对眼外肌和眼眶成纤维细胞上特殊抗原的免疫球蛋白引起。眼病也可出现于甲状腺功能亢进发病前,或发病后20年,病情变化频繁,或加重或减轻,而与甲状腺功能亢进的临床过程无关。

不适当TSH分泌是一个罕见的病因。甲状腺功能亢进患者的TSH一般低于可测范围,除非他们有分泌TSH的腺垂体腺瘤或是其垂体对甲状腺激素的负反馈作用不敏感。在这两种疾病中,TSH水平增高,且其生物活性较正常TSH高。患有分泌TSH垂体腺瘤的患者血液中TSHα-亚基增高(这一点有助于鉴别诊断)。

葡萄胎、绒毛膜癌及妊娠剧吐等三种情况都会使血清人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平增高,hCG对甲状腺有轻度刺激作用。妊娠头三个月中hCG水平最高,有时可使血清TSH降低,游离T4轻度增高。甲状腺兴奋性的增强可能是由于部分性去唾液酸人绒毛膜促性腺激素(hCG)的水平增高,后者是hCG的一种变异体,与结合有较多唾液酸的hCG相比,它对甲状腺的刺激作用可能更强。葡萄胎、绒毛膜癌及妊娠剧吐中出现的甲状腺功能亢进都是暂时性的;在葡萄胎被刮除,绒毛膜癌得到恰当治疗,以及妊娠剧吐缓解后,甲状腺功能即恢复正常。

非自体免疫性常染色体显性遗传性甲状腺功能亢进出现于婴儿期。病因为TSH受体基因突变使甲状腺处于持续的兴奋状态。

毒性单结节或多结节性甲状腺肿(Plummer病)的病因有时可为TSH受体基因突变致甲状腺持续兴奋。毒性结节性甲状腺肿患者没有自体免疫的表现,也没有在Graves病患者中所发现的循环抗体。与Graves病不同,毒性单结节或多结节性甲状腺肿一般不会自行缓解。

甲状腺炎包括亚急性肉芽肿性甲状腺炎、桥本甲状腺炎、以及隐匿型甲状腺炎,后者为另一类型的桥本甲状腺炎( 无症状的淋巴细胞性甲状腺炎)。甲状腺毒症的发生是由于甲状腺组织破坏释出贮存激素,而不是合成增加;以后可出现甲状腺功能减退。颈部大剂量照射治疗非甲状腺恶性病变时,如Hodgkin淋巴瘤(Hodgkin病)或喉癌,常造成永久性甲状腺功能减退。

药源性甲状腺功能亢进如应用锂制剂,可引起甲状腺肿,伴有甲状腺功能亢进或减退,也可没有甲状腺功能改变。乙胺碘呋酮和α-干扰素可导致甲状腺炎伴甲状腺功能亢进及其他甲状腺疾病。使用这些药物的患者应受到严密监护。

人为的甲状腺功能亢进是由于故意或意外地摄入了过量的甲状腺激素。

摄入过量碘引起的甲状腺功能亢进中,甲状腺放射性碘摄取率很低。最常发生于非毒性结节性甲状腺肿患者(特别是老年患者),这些患者使用了含碘药物(如乙胺碘呋酮,含碘祛痰剂)或是进行放射检查时使用了含碘造影剂。其发病机制可能是过多的碘为甲状腺中有自主功能(即不受TSH调节)的部分提供了合成甲状腺激素的原料。只要血循环中有过多的碘,甲状腺功能亢进即持续存在。

转移性甲状腺癌也可能引起甲状腺功能亢进。但有功能的甲状腺滤泡癌转移灶,特别是在肺部,极少发生甲状腺激素产生过多的情况。

卵巢甲状腺瘤为卵巢畸胎瘤中有足够的甲状腺组织,可引起真正的甲状腺功能亢进。放射性碘的浓集部位出现于盆腔,甲状腺对碘的摄取通常受到抑制。

病理生理

甲状腺功能亢进时,血清T3的升幅通常大于T4,可能是由于T3分泌增多以及周围组织中T4向T3的转化增加。有些患者只有T3增高(T3甲状腺毒症)。T3甲状腺毒症可发生于任何能引起甲状腺功能亢进的疾病,如Graves病、多结节性甲状腺肿、以及自主功能性甲状腺单结节。如果T3甲状腺毒症未经治疗,患者通常也会出现甲状腺功能亢进的典型实验室检查结果(即T4123I摄取率升高)。各种类型的甲状腺炎一般先出现甲状腺功能亢进,然后演变为甲状腺功能减退。

症状和体征

甲状腺功能亢进患者的症状和体征大致相同,与病因无关。例外之处为浸润性眼病和皮肤病,后二者仅发生于Graves病。

经验与提示

  • 老年患者可能有更类似于抑郁症或老年痴呆症的症状。

临床表现可重可轻。可有甲状腺肿或结节。许多常见的症状和体征与肾上腺素过多的表现相似,如神经过敏、心悸、过度兴奋、出汗增多、怕热、易疲劳、食欲增大、体重减轻、失眠、虚弱、以及排便次数增加(偶有腹泻)。可有月经过少。体征包括皮肤温暖湿润、震颤、心动过速、脉压增宽、心房纤维性颤动和心悸。

老年患者,特别是患毒性结节性甲状腺肿者,表现可不典型(冷漠型或假面状甲状腺功能亢进),症状更像是抑郁症或痴呆。大多数患者无突眼或震颤。较常见的症状是心房纤维性颤动、晕厥、神志不清、心力衰竭和虚弱。症状和体征可仅累及一个器官系统。

眼部体征包括凝视、瞬目减少、眼睑退缩、结膜轻度充血,主要是由于交感神经过度兴奋。这些症状一般在治疗见效后消退。浸润性眼病,是Graves病特有的一种较严重的症状,可发生于甲状腺功能亢进出现以前或之后,时间可达数年。其特征为眼眶疼痛、流泪、刺激感、畏光、眶后组织增加、突眼、以及眼外肌淋巴细胞浸润,眼部肌肉无力,常导致复视。

浸润性皮肤病,也称为胫前黏液性水肿(一个易产生混淆的术语,因为黏液性水肿常提示甲状腺功能减退),特点为由蛋白质性基质形成的非凹陷性浸润,通常发生于胫前部位。该病很少发生于无Graves眼病者。皮肤损害在早期常有痒感和红斑,以后变为坚实。浸润性皮肤病可发生于甲状腺功能亢进出现前或后数年。

甲状腺危象

多因重度甲状腺功能亢进未经治疗,或未得到充分治疗而出现的急性发作。本症较罕见,可见于Graves病或毒性多结节性甲状腺肿患者(毒性单结节较少见,病情一般也较轻)。诱发因素有感染、创伤、手术、血栓栓塞、糖尿病酮症酸中毒、或先兆子痫。甲状腺危象表现为突然出现严重的甲状腺功能亢进症状加上一或数种下列表现:发热,衰弱无力与肌肉消耗,极度不安与情绪波动,精神错乱,精神异常,昏迷,恶心、呕吐和腹泻,肝大与轻度黄疸。患者可表现为心血管衰竭和休克。甲状腺危象是一种威胁生命的急症,需立即治疗。

诊断

  • TSH

  • 游离T4,加上游离T3或总T3

  • 甲状腺摄碘率

诊断基于病史、体格检查和甲状腺功能试验。血清TSH测定最有价值,因为除了病因为分泌TSH的垂体腺瘤或垂体对甲状腺激素的作用有抵抗这两种情况外,甲状腺功能亢进患者的TSH因受抑制而降低( 甲状腺功能概述 : 甲状腺功能的实验室检查)。游离T4增高。但是,严重全身性疾病(类似于甲状腺功能正常性病态综合征中发生的甲状腺激素水平假性降低)和T3甲状腺毒症患者可有真正的甲状腺功能亢进,而T4水平却虚假正常。如果一个患者有轻微的甲状腺功能亢进症状和体征,游离T4正常而TSH降低,应怀疑T3甲状腺毒症并测定血清T3,如T3增高则可肯定诊断。

病因常可根据临床资料确定(如用药史,Graves病的特殊体征)。如果不能确定,可进行甲状腺放射性碘123I)摄取试验。如甲状腺功能亢进的病因是激素分泌过多,放射性碘摄取率增高。当甲状腺功能亢进症是由于甲状腺炎,碘摄入,或异位激素分泌导致时,放射性碘摄取应降低。

测定TSH受体抗体可以发现Graves病,但很少有此必要,除非是在妊娠期末的3个月需评估新生儿罹患Graves病的风险;因TSH受体抗体很易越过胎盘刺激胎儿甲状腺。大多数Graves病患者血中有抗甲状腺过氧化物酶抗体,少数有抗甲状腺球蛋白抗体。

不适当TSH分泌症少见。如甲状腺功能亢进时游离T4和T3的血浓度增高而血清TSH正常或升高,诊断可确定。

如怀疑人为的甲状腺功能亢进,可测定血清甲状腺球蛋白;常低于正常或为正常低值,不同于所有其他原因引起的甲状腺功能亢进。

治疗

治疗方法取决于病因,主要包括

  • 丙基硫脲嘧啶或他巴唑

  • β-阻滞剂

  • 碘剂

  • 放射性碘

  • 手术

丙基硫脲嘧啶和他巴唑

这些抗甲状腺药物阻断甲状腺过氧化物酶,减少碘的有机化和其后的偶联反应。大剂量的丙基硫脲嘧啶还能抑制周围组织中T4向T3的转化。大约20%~50%的Graves病患者在服用丙基硫脲嘧啶或他巴唑1~2年后病情可持续缓解。甲状腺大小恢复正常或明显缩小、血清TSH回升至正常水平以及治疗前病情较轻等征兆预示患者可获长期缓解,预后良好。抗甲状腺药物和l-甲状腺素的合併应用不能改善Graves病患者的缓解率。由于毒性结节性甲状腺肿很少能够缓解,因而抗甲状腺药物只是用于外科手术或放射治疗前的准备。

由于部分<40患者患有严重的肝功能衰竭,特别是儿童,建议只有在特殊情况下使用丙硫氧嘧啶(例如,在第一次妊娠期或甲状腺危象)。甲巯咪唑是首选药物。丙基硫脲嘧啶的起始剂量一般为100~150mg每8小时口服,他巴唑为5~20mg一日3次。T4和T3水平恢复正常后,剂量减至最低有效量,丙基硫脲嘧啶通常为50mg一日3次,或他巴唑5~15mg每日1次。症状一般在用药后2~3月内得到控制。如将丙基硫脲嘧啶用量增至每8小时150~200mg,可更快取得控制。这一用量或更高的剂量(可达每8小时400mg)仅用于重症患者,包括甲状腺危象,阻止T4转化为T3。可用维持量继续治疗一年或持续多年,视病情而定。卡比马唑(甲亢平)广泛用于欧洲,进入机体后迅即转化为他巴唑。其起始剂量和他巴唑相近;维持量为5~20mg每日1次,2.5~10mg每日2次,或1.7~6.7mg每日3次。

副作用包括过敏反应,肝功能异常,以及约0.1%患者可能发生可逆性粒性白细胞缺乏症。对一种药物过敏的患者可换用另一种,但交叉过敏也可能发生。出现粒性白细胞缺乏症时,患者不可换用另一种药物,而应改用其他治疗方法(放射性碘,外科手术)。

每种药物都有利有弊。他巴唑每日只需服用一次,患者多能遵嘱服药。此外,他巴唑剂量小于每天40mg时,粒细胞缺乏症发生较少;而使用丙基硫脲嘧啶时,不管剂量大小,都有可能发生粒细胞缺乏症。如妊娠或哺乳期妇女必须服用抗甲状腺药物,则丙基硫脲嘧啶可能较合适,因其越过胎盘或进入乳汁的可能性较小。但是,妊娠或哺乳期妇女服用他巴唑后,胎儿或婴儿并未出现异常情况。治疗甲状腺危象时也多选用丙基硫脲嘧啶,因这时所用剂量(每天800~1200mg)能部分阻断周围组织中T4向T3的转化。

地塞米松亦能抑制周围组织中T4向T3的转化,地塞米松与大剂量丙基硫脲嘧啶合用有助于减轻甲状腺功能亢进症状,使血清T3浓度在1周内恢复正常。

β-阻滞剂

β-阻滞剂对甲状腺功能亢进时由交感神经过度兴奋所引起的症状和体征有一定作用,其中以心得安(普萘洛尔)的使用最为广泛,一般不推荐使用选择性β-阻滞剂如阿替洛尔、美托洛尔。

对于其他临床表现则无作用。

  • β-阻滞剂治疗有效:心动过速,震颤,精神症状,瞬目减少,怕热与出汗(不确定),腹泻(不确定),近端肌病(不确定)

  • β-阻滞剂治疗无效:氧耗量,突眼,甲状腺肿,甲状腺血管杂音,血清甲状腺素水平,体重减轻

心得安也用于治疗甲状腺危象(见 甲状腺危象的治疗)。它可迅速降低心率,口服通常在2~3小时内,静脉注射可在数分钟内见效。艾司洛尔宜在ICU内使用,需予严格监护,调整剂量。心得安也可用于治疗甲状腺功能亢进引起的心动过速,特别是老年患者,因为抗甲状腺药物的疗效通常需要数周时间才能充分发挥。对β-阻滞剂有禁忌者,可用钙拮抗剂来控制快速性心律失常。

药理剂量的碘可在数小时内抑制T3和T4的释放,也可抑制碘的有机化,该作用时间短暂,通常在持续数日至1周后终止。碘可用于甲状腺危象的紧急处理,甲状腺功能亢进患者接受急诊非甲状腺手术,以及进行甲状腺次全切除的术前准备(因碘能减少甲状腺的血液供应)。甲状腺功能亢进的常规治疗一般不用碘。常用剂量为饱和碘化钾溶液2~3滴(100~150mg)口服,一天3次或4次,或是每12小时缓慢静脉滴注含0.5~1g碘化钠的0.9%生理盐水1升。

碘剂治疗的并发症包括唾液腺炎,结膜炎和皮疹。

放射性碘化钠 ( 131 I, 放射性碘)

在美国,131I是甲状腺功能亢进最常用的治疗方法。对于所有Graves病和毒性结节性甲状腺肿患者包括儿童在内,受推荐的首选疗法通常是放射性碘。131I的用量很难决定,因为无法预测甲状腺会出现何种变化,一些医生提出以8~10mCi为标准剂量。此外,尚可根据估测的甲状腺体积以及24小时甲状腺摄碘率,按80~120μCi/g甲状腺组织调整剂量。

在足量的131I使甲状腺功能恢复正常后1年,约25%~50%的患者出现甲状腺功能减退,且人数还会逐年增加。因此,大多数患者最终会变成甲状腺功能减退。但如用较小剂量,则复发率增高。使用较大剂量,如10~15mCi,甲状腺功能减退可在6个月内出现。

妊娠时不能使用放射性碘。目前没有证据说明放射性碘治疗会增加肿瘤、白血病、甲状腺癌的发生率、或是妇女在治疗后怀孕所生子女出现先天缺陷的机会增多。

手术

手术适用于下列情况:Graves病患者,其甲状腺功能亢进症状经数个疗程的抗甲状腺药物治疗后仍复发,又不愿接受131I治疗;不能耐受药物治疗者;巨大甲状腺肿;有毒性腺瘤和多结节性甲状腺肿的某些年轻患者。患巨大结节性甲状腺肿的老年患者也可手术治疗。

手术后甲状腺功能大多能恢复正常。术后复发率介于2%~16%之间;甲状腺功能减退的发生与手术切除的范围直接有关,可见于约1/3的患者。声带麻痹和甲状旁腺功能减退不常见。术前应给予碘化钾饱和溶液3滴(约100~150mg)口服,每日3次,连续10天,以减少甲状腺血液供应。此前应先给予丙基硫脲嘧啶或他巴唑,因患者在服用碘剂前甲状腺功能必须恢复正常。可加用地塞米松和碘番酸使甲状腺功能迅速恢复正常。如患者以前曾经历过甲状腺切除术或放射性碘治疗,手术过程将较为困难。

甲状腺危象的治疗

甲状腺危象的治疗方案见 甲状腺危象的治疗

甲状腺危象的治疗

丙基硫脲嘧啶:在用碘剂前,给600mg口服,然后每6小时400mg

碘:碘化钾饱和溶液5滴口服,每日3次;

Lugol溶液10滴口服,每日3次;

碘化钠1g,24小时内缓慢静脉滴注

心得安:40mg口服,每日4次;

在严密监护下每4小时1mg缓慢静脉滴注;药物进入体内的速度不能超过1mg/min;

2分钟后可再给1mg

静脉输注葡萄糖液

纠正脱水和电解质失衡

高热者用冷却毯降温

抗心律失常药物(例如钙离子通道阻滞剂,环腺苷酸,β-阻滞剂)用于心房纤颤需要治疗时

治疗诱发疾病如感染

皮质类固醇:氢化可的松100mg每8小时

地塞米松8mg每日1次静脉输入

在危象得到控制后,应用131I或手术除去甲状腺

浸润性皮肤病和眼病的治疗

对于浸润性皮肤病(见于Graves病)局部使用皮质类固醇有时能减轻骚痒,此种病变常能在数月或数年后自动缓解。浸润性眼病应由内分泌科和眼科医师共同处理,可能需要糖皮质激素、眶部放射及手术治疗。

关键点

  • 甲状腺功能亢进症的原因有很多,这些可能涉及到正常的甲状腺过度刺激(例如,促甲状腺激素,促性腺激素,碘或碘摄入含药物),异常的甲状腺激素合成过多(如Graves病,有些甲状腺癌),或正常合成,但过多释放(例如,甲状腺炎)。

  • 症状和体征很多,包括心动过速,乏力,消瘦,精神紧张,震颤;Graves病的患者可能也有突眼和浸润性皮肤病。

  • 游离T4和/或游离或总T3的升高,抑制TSH(在罕见的情况下脑垂体分泌失调引起甲状腺功能亢进症除外)。

  • 甲状腺危象由未经处理或处理不当的严重甲亢引起,是一种危及生命的紧急情况。

  • 甲巯咪唑(或在某些情况下,丙硫氧嘧啶)可以抑制激素的合成,β-受体阻滞能剂缓解肾上腺素的症状。长期治疗可能需要甲状腺切除、放射性碘或手术。

亚临床甲状腺功能亢进

亚临床甲状腺功能亢进是指患者的血清游离T4和T3正常,没有或仅有极轻微的甲状腺功能亢进症状,但血清TSH降低。

与亚临床甲状腺功能减退相比,亚临床甲状腺功能亢进要少得多( 亚临床甲状腺功能减退)。患者的血清TSH<0.1mU/L,心房纤颤发生率增高(特别是老年人),骨密度减低,骨折增多,死亡率上升。血清TSH仅略低于正常的患者发生上述情况的可能性较小。许多亚临床甲状腺功能亢进患者服用L-甲状腺素;对于这些患者最恰当的处理是减少药量,除非这些患者患甲状腺癌或结节,服药是为了抑制TSH分泌。亚临床甲状腺功能亢进的其他病因与临床显性甲状腺功能亢进的病因相同。

内源性亚临床甲状腺功能亢进(血清TSH<0.1mU/L)患者需要治疗,特别是有心房纤颤或骨密度减低者。治疗一般用131I。仅有轻微症状的患者(如神经过敏)可以试用抗甲状腺药物。

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