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囊肿性纤维化

作者: Beryl J. Rosenstein, MD, Johns Hopkins University School of Medicine and Johns Hopkins Hospital, Cystic Fibrosis Center

囊肿性纤维化是一种遗传性疾病,导致某些腺体异常分泌,造成组织和器官损伤,尤其是肺和消化道器官。

  • 囊肿性纤维化是由特定的基因突变引起的腺体异常分泌而导致肺及其他器官堵塞一种的疾病。

  • 典型的症状包括新生儿呕吐、腹胀,体重不增、咳嗽、喘鸣及反复的呼吸道感染。

  • 汗液测试可诊断。

  • 过半的患者病情会持续到30岁后。

  • 治疗包括抗生素、支气管扩张剂,减少肺分泌物的药物,呼吸问题的胸部治疗,以及针对消化问题的胰腺酶支持治疗。

  • 有些患者肺移植有效。

囊肿性纤维化是白人中最常见的导致寿命缩短的遗传性疾病。在美国,其在白人婴儿中的发病率约为1/3300,黑人婴儿约为1/15300,在亚洲非常少见因为治疗中的改进已经延长了该病患者的预期寿命,所以美国48%的该病患者是成人。男孩女孩发病率无明显差异。

病因

基因异常

囊肿性纤维化源于患儿遗传了一个基因上的两个突变点。这个基因控制产生一种调节氯化物和钠在细胞膜转运的蛋白。全世界范围内,约3%的白人仅有一个这种基因突变点,他们是病原携带者但是并不发病。约3/10000的白人会同时遗传到这个基因的两个突变,这就会发展为囊肿性纤维化。这种患者无法进行氯化物和钠盐的转运,而导致出现脱水、黏性分泌物增加。

异常分泌

囊肿性纤维化会影响多个器官以及几乎所有的腺体。最常见的受影响器官包括肺、胰腺、肠道、肝脏以及胆囊,以及生殖器官。

患儿出生时肺是正常的,但是当大量分泌物堵塞小气道时可随时发病(黏液栓塞)。栓塞会导致慢性细菌感染以及炎症,并引起气道永久性损伤(称为支气管扩张)。这些问题会导致渐进性呼吸困难并使肺换气能力下降。患者同样会出现反复发作的细菌性呼吸道感染。

胰管的堵塞会使消化酶无法进入肠道。缺乏这些消化酶会使脂肪、蛋白质和维生素难以吸收,而导致营养不良以及发育减缓。最终,胰腺受损而不再产生足够的胰岛素,所以很多人发展为糖尿病。

肠道也会被大量的浓厚分泌物堵塞,堵塞常在出生后立即出现(胎粪性肠梗阻),但也可能后期出现(远端肠梗阻综合征)。

汗腺分泌的液体会含有更多的盐,从而增加脱水的风险。

临床表现

约15%~20%的患囊肿性纤维化的新生儿出生时会发生胎粪性肠梗阻,出现呕吐、腹胀、肠蠕动削弱。胎粪性肠梗阻有时会并发肠穿孔,很危险,会引起腹膜炎,如未及时治疗,会休克甚至死亡。一些新生儿会出现肠扭转,或肠道发育不完全。出现胎粪性肠梗阻的患儿几乎都会在之后出现囊肿性纤维化其他的症状。某些囊肿性纤维化患儿,胎粪会暂时阻断大肠,而导致出生1到2天内无排便。

无胎粪性肠梗阻的囊肿性纤维化患儿的首发症状常为恢复出生体重的延迟或4~6周后的低体重。体重难以增加的原因为胰腺酶的缺乏。新生儿会有频繁、大量、难闻及焦油般的大便,可能会有腹部膨胀及肌肉缩小,如无治疗,新生儿及年长儿童尽管食欲正常或比较好,其体重仍会增加缓慢。

除非新生儿筛选中被确诊,半数的囊肿性纤维化患儿因频繁的咳嗽、喘鸣以及呼吸道感染而被送去看医生。咳嗽,是最明显的症状,常伴随窒息、呕吐以及睡眠中断。患儿可有呼吸困难、喘鸣。随着病情进展,症状会出现的更加频繁,会出现桶状胸,(见 杵状指)杵状指,鼻上可能出现息肉。鼻窦可能充满浓厚分泌物,导致慢性、反复发作的鼻窦炎。

大龄儿童及成人肠梗阻发作会出现腹痛、恶性,有时会有呕吐。

患囊肿性纤维化的儿童或成人在天气热或发烧时出汗过多会因大量丢失盐和水而出现脱水。家长可能会注意到出现在患儿皮肤上的盐粒结晶,皮肤上也会有咸味。

青少年会出现发育缓慢、青春期延迟及体质下降。随着病情进展,肺部感染会成为突出问题。反复发作的支气管炎和肺炎会逐渐破坏肺。

并发症

维生素A、E、D和K缺乏会导致夜盲、佝偻病、贫血及出血性疾病。约20%未经治疗的新生儿及幼儿的直肠会经肛门突出,称为直肠脱垂。偶尔,被喂养大豆蛋白及低过敏性饮食的患儿会出现贫血以及四肢肿胀,因其无法吸收足够的蛋白。

青少年及成人患者并发症包括肺泡破裂,其会使气体进入胸腔,导致气胸,引起胸腔塌陷(见 气胸)。其他并发症包括心力衰竭以及大量或反复的肺内出血。

在囊肿性纤维化患者中,大约2%的儿童、20%的青少年和40%的成人由于瘢痕性胰腺不能产生足够的胰岛素而进展为胰岛素依赖型糖尿病。在大约2%~3%的囊肿性纤维化(见 肝硬化)患者中,胆管被粘稠的分泌物阻塞会引起肝脏发炎,最终导致肝脏瘢痕形成(硬化)。肝硬化会增加流经肝脏的静脉压力(门静脉高压症—见 门脉高压)导致食管下静脉扩张,可能会出现静脉破裂出血。几乎所有患者的胆囊都很小,充满浓厚胆汁,且功能也不好。约10%患者会发展为胆囊结石,但仅有小部分会出现症状。很少需要外科切除胆囊。

囊肿性纤维化患者常会有生殖系统损伤。几乎所有男性患者精子计数低,因为其中一个输精管发育不良并堵塞了精子的通过。女性患者宫颈分泌物非常浓厚,导致生育能力下降。性功能不受影响。女性患者在孕期并发症的风险会增高,但多数患者可完成生育。

其他并发症包括骨质疏松、关节炎、肾结石、贫血以及增加患胆管癌及肠癌风险。

诊断

在美国,所有新生儿都要进行囊肿性纤维化的筛查。采集一小滴血,滴在滤纸上,测量胰蛋白酶(一种消化酶)的水平。如果血液中的胰蛋白酶的水平偏高,新生儿将接受验证性检测。验证性检测包括基因检测和/或汗液检测。目前,90%以上的囊肿性纤维化新确诊病例都是通过新生儿筛查确诊的。

如未做新生儿筛查,常在婴儿期及幼龄儿童时确诊。但也有约10%患者直到青春期或成年期才被确诊。

对筛查结果为阳性的新生儿和出现囊肿性纤维化症状的婴儿、儿童和老人进行汗腺测试。这种检测基于门诊患者,测量汗液中盐的含量。将药物匹鲁卡品放在皮肤上,刺激排汗,并将滤纸或薄壁管靠近皮肤,收集汗液。接着,测量汗液中的盐浓度。如果盐浓度高于正常值,出现囊肿性纤维化症状或其亲属患有囊肿性纤维化的患者将被确诊为患有囊肿性纤维化。尽管这种检测结果在新生儿出生48小时后的任何时间都有效,但是从不满2周的新生儿身上采集足够的汗液样本或许很困难。

表现出一种或更多典型症状或其亲属有囊肿性纤维化病史者,通过基因检查就能够确诊患有囊肿性纤维化。只要找到2个异常囊肿性纤维化基因(突变)就可以进行确诊。但是,由于典型基因检测无法找到所有1900多种不同的囊肿性纤维化突变,所以也不能检测到2种突变,因而不能确保检测者没有出现囊肿性纤维化。这种疾病可以通过孕期使用绒毛膜绒毛样检或羊膜穿刺术,对胎儿进行基因检测而确诊(见 产前诊断检查内容)。

因囊肿性纤维化会影响多个器官,也可使用其他检查方法。如果胰腺酶水平下降,患者粪便中的消化蛋白酶、胰蛋白酶及糜蛋白酶水平降低或检测不到,粪便中脂肪含量会增加。如果胰岛素分泌减少,血糖水平会升高。肺功能测试可检查呼吸功能(见 (PFT) 肺功能检查),胸片及胸部CT可有助于检查肺部感染及评估肺损伤。

准父母们也行载波测试检查。亲属儿童患有囊肿性纤维化的家长可能希望了解他们的小孩是否也会患有该病,他们应该行基因检查及接受辅导。可通过血液标本检查发现是否有囊肿性纤维化基因突变。除非准父母双方都有至少一个这样的基因,他们的孩子不会患该病。如果父母双方都有基因突变,则每个新生儿会有25%的可能患病,50%的可能会成为携带者,还有25%的可能不会有基因突变。

预后

无关于年龄,囊肿性纤维化的病情严重度个体差异很大,严重程度取决于被影响的肺的面积。在美国,过半的患者会生存至38岁甚至更长。在过去的50年中,患者的寿命呈稳定增长趋势,主要由于治疗可推迟肺部病变的发生。10%~15%无胰腺问题的患者明显有更长久的生产率。

然而,恶化是必然的,导致肺功能衰竭并最终死亡。囊肿性纤维化患者通常死于多年肺功能损伤导致的呼吸衰竭,小部分会死于心力衰竭、肝脏疾病、气道出血,或者手术并发症。一般来说,囊肿性纤维化患者通常可以正常工作学习,直至死亡前很短的部分时间。

治疗

囊肿性纤维化患者需要一个经验丰富的医生(儿科医生或内科医生)制定一个全面完整的治疗计划,同时配合包含其他医生、护士、营养师、社工、遗传顾问、心理学家以及体格及呼吸功能锻炼治疗师的队伍。治疗的目的包括长久的预防和治疗肺及消化道问题及其他并发症,维持良好的营养状态,以及鼓励体格锻炼。

儿童患者需要心理学家及社会支持,因为他们可能无法参加正常的游戏而感到被孤立。治疗的多数负担应在患儿父母身上,他们应当了解该病的病因以及治疗方法的原因。

肺部问题的治疗应集中在预防气道梗阻及控制感染。患者应该接受常规免疫接种(见 免疫接种概述),尤其是会引起呼吸道感染的疫苗,如流感及肺炎链球菌。

呼吸系统理疗,包括体位引流,拍击胸壁,以及鼓励咳嗽,常在肺部问题刚出现时就开始(见 胸部物理治疗)。小孩的父母可学习这些方法,并每天带小孩出去走走。年长儿童和成人可独立完成呼吸系统理疗,通过锻炼特殊的呼吸方式及穿压缩背心。

通常,患者需要使用药物干预气道狭窄(支气管扩张剂)。严重肺疾患以及血氧浓度低的患者需要吸氧治疗。普遍来说,呼吸衰竭的患者无法通过使用呼吸机获益,然而,入院后短期的呼吸机治疗可对控制急性感染、手术后护理以及肺移植前的等待时期有所帮助。

雾化剂,如阿尔法链道酶(重组人脱氧核糖核酸I)或高浓度的盐液,被广泛用于减少脓黏液。这种药物会使痰更易咳出,提高肺功能以及减少炎症呼吸道感染的发生频率。对于严重支气管炎症,支气管扩张剂无法扩张支气管的婴儿可使用糖皮质激素。有时,非甾体类抗炎药(NSAID—见 非阿片类镇痛药 : 非甾体类抗炎药)可用于减缓肺功能的损伤。

呼吸道感染应尽早使用抗生素治疗。一旦有呼吸道感染症状,需行痰液或咽喉部生物学检查,以确定感染的有机体并帮助医生更好的选择药物控制病情。金黄色葡萄球菌假单胞菌属是最常见的。抗生素通常需口服,或经气雾剂给予如妥布霉素。然而,如果感染很严重,则需静脉给予抗生素。治疗常需住院,也可在家中进行。间断或连续口服或气雾剂吸入抗生素可有助于预防感染复发并减缓肺功能损伤。

Ivacaftor是一种能改善控制细胞膜间氯化物和钠(盐)运转的蛋白质功能的新型药物。但是,Ivacaftor只能帮助那些有很多囊肿性纤维化突变之一的患者。该药物改善了这类患者的肺功能,减少了肺部的症状。医生正致力于开发能够帮助由其他突变引发囊肿性纤维化患者的类似药物。

有胰腺问题的患者需要每顿饭后服用胰腺酶,粉剂和胶囊都可以。特殊的配方奶粉可含有易于消化的蛋白质和脂肪,可帮助有胰腺功能问题及生长缓慢的患儿。

饮食需要为正常生长提供足够的能量及蛋白质,脂肪的比例应当从正常到高的水平,因为囊肿性纤维化患者需要更多的能量,为保证正常的生长需要,他们需要消耗更多的能量。囊肿性纤维化患者每天需应通过一种更容易吸收的形式摄入正常两倍的脂溶性维生素(维生素A、D、E、K)。当患者锻炼,发热或在天气热时,需要增加盐分摄入。无法从食物中吸收足够营养物的患儿需通过插入胃或小肠的导管补充喂养。

患有糖尿病的囊肿性纤维化患者需要进行胰岛素注射。口服降糖药物并不能充分治疗。除了胰岛素,治疗还包括营养咨询、糖尿病自我管理方案的制定以及对眼和肾并发症的检测。患者还需要进行特别的营养咨询,因为标准的饮食推荐无论对于单纯糖尿病患者还是单纯囊肿性纤维化患者而言,都是不够的。

有时,需要外科手术治疗气胸、慢性鼻窦炎、肺某个固定区域的严重慢性感染、食管静脉破裂出血、胆囊疾病或肠梗阻。大量或反复的肺出血可通过阻断出血动脉的方式止血。

严重肝脏损伤的患者可行肝移植。随着经验及技术的提高,双肺移植变得越来越常规及有效。约60%的双肺移植患者术后生存期超过5年,且他们的病情有很大改善。

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