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医学科学

作者: Kenneth A. Getz, MBA, Tufts Center for the Study of Drug Development;The Center for Information and Study on Clinical Research Participation ; Oren Traub, MD, PhD

几千年来,医生总是在治病救人。最早的医疗文献来源于古埃及,至今已逾3500年。甚至在更早的时间,巫医神汉习以草药和其他办法治疗病人和受伤者。几种疗法如用于简单骨折和轻微创伤的方法有效。不过,直到最近,许多药物治疗无效,有些甚至有害。200年前,诊断各种疾病的一般治疗包括放血疗法,服用多种毒物催吐或导泻——这对于重病或伤者都有危险。100年前,默克手册记载用可卡因治疗酗酒,以砷和烟草治疗哮喘,硫磺酸吸入剂治疗感冒。医生认为自己在帮助患者。当然,希望以前医师了解现在的认识有失公正,但是,为什么医师曾经认为吸烟对哮喘有益?

有很多理由解释医生向患者推荐无效或有害的治疗,以及为什么病人接受。代表性的回答是人们别无选择。医患双方经常都更愿意采取某些措施,而不是无所作为,求助于权威人物使患者感到放心,医生常提供较多所需支持和保障。不过,最重要的是医生不能判定何种治疗有效

原因和效果

如果一个事件在另一事件发生前即刻出现,则人们自然认为首次事件是第二次的原因。例如,一个人按动墙上一个无标示的按钮,附近电梯门打开,则此人自然推定此按钮控制该电梯。如此判断事件间关联的能力是人类智慧的一个关键部分,也是我们理解世界的主宰。不过,人们常观察到并不存在的关联。这就是运动员为什么一直穿着“幸运”短袜(此前赢得重大比赛时所穿),或一位学生坚持使用同一“幸运”钢笔参加考试。这种思考方式也是为什么一些无效疗法却被认为有效的原因。例如,如果一位发热患者在放血一品脱或巫医诵念咒语后好转,那么人们很自然地认为这些措施本应为发热中止的原因。对于一个极力寻求解脱者来说,变得较好是全部必需。不幸地,早期医学中这些显然的因果关系罕见正确,然而,他们足以持续数世纪之久。这是怎么发生的?

自然恢复不像“患病”的无生命物体(如折断的斧子或撕裂的衬衫),除非修补,否则仍旧破损,如果机体自愈或疾病病程结束后恢复,患者常自我感觉良好(或不管医生保健)。感冒在一周内恢复,典型偏头痛持续一两天,食物中毒症状在12小时内缓解。许多患有严重疾病的病人甚至可不治而愈,如心脏病或肺炎等。慢性病症状(如哮喘或镰刀细胞病)可自然缓解。所以,如果给予足够时间,众多疗法看起来有效,在自然恢复时给予任何治疗似乎都能获得戏剧性效果。

安慰剂效应对于治疗力度的信念常足以使人感觉更好。虽然信念不会引起基础疾病如骨折或残废消失,但是相信正在接受强力、有效治疗的个体感觉较好很常见。诸如疼痛、恶心、虚弱和许多其他症状可以减轻。即使服用不含活性成分的药物和不可能获益的药物也可出现这种效果(如使用糖丸——安慰剂一样—见 安慰剂)。起作用的是信念。一位自信医生为一名偏信有望的人处方无效或甚至有害治疗常常导致患者明显改善。这称为安慰剂效应。所以,这样患者也许看到来自治疗的实际信念(不是简单误解),而该治疗对疾病本身并无真正效果。

有人对下列命题提出质疑:唯一重要的事情为是否一种治疗使人感觉较好。一种治疗是否真正有效即影响基本病变无关紧要。正如许多日复一日的疼痛或像感冒等疾病总是自行缓解一样,这种争议是合理的。在这些情况下,医生有时为安慰剂效果做处方治疗。然而,当出现任何危险或潜在性严重病变时,或治疗本身存在副作用时,医生不要错失处方具有实效的疗法,这至关重要。

医生怎样努力了解真相

因为很久以前有些医生认识到患者能自行好转,他们试图比较患同一疾病的个体不管治疗与否是如何变化发展。然而,直到19世纪中叶,进行比较仍非常困难。那时对疾病了解甚少,以至于很难弄清多名(2个以上)患者何时患上相同疾病。使用同一个约定术语的医生常在谈论完全不同的疾病。例如,在18世纪和19世纪,“水肿”诊断指人的腿部肿胀。现在,我们知道水肿可由心衰、肾衰或严重肝病造成,相差很大的疾病对同样治疗不起作用。相似的情况还有,许多发热和呕吐患者被诊断为“胆性热”。现在,我们知道,很多不同疾病都能引起发热和呕吐。如伤寒、发热和肝炎。仅在准确有科学依据的诊断广为接受时,即在大约100年前,医生才能够有效评价治疗。

苹果与苹果比较(优中选优)

甚至当医生能可靠地诊断疾病时,他们仍必须决定怎样最好评价一种治疗。

医生认识到他们必须观察多个患者。一个病例好转或恶化也许是一种巧合。在一种患者中获得良好结果则由偶然因素引起的可能很小。病例越多,观察结果越真实。所以,典型情况下,医生比较治疗组(研究性治疗)和对照组(较老治疗或不治疗)的干预结果。涉及对照组的研究称为对照性研究

开始,医生简单地给予患同样疾病的患者一种新的治疗,然后,与相同或不同医生从前治疗的患者相比较。例如,如果医生发现接受新方法治疗后,有80%的疟疾患者生存,而先前治疗仅有70%能存活,则医生断定,新治疗更为有效。比较当前治疗与过去疗法结果的研究称为回顾性或历史性研究

历史性研究的一个问题是治疗组也得益于其他医疗保健所取得的进展。比较分别在2006年和1986年接受治疗患者的结果并不公正。在干预期间医学进展可以改善预期效果。为了避免历史性研究的这个不足,医生努力同时设立对照组和治疗组。如此的研究称为前瞻性研究

然而,对于所有类型医学研究包括历史性研究而言,最引人注目的是同一组别的个体也应比较。就前述示例来说,如果疟疾治疗组是由绝大多数病情轻的年轻人构成,而对照组则由老年重症患者组成,那么治疗组效果会更好,这仅因为该组患者年轻和相对健康。所以,一种新治疗显示出疗效较好的假象。除了年龄和疾病严重程度外,也必须考虑其他许多因素。诸如:

  • 研究对象的个体总体健康状况(慢性病如糖尿病或肾衰比较健康人更易于恶化)

  • 提供医疗保健的专科医师和专科医院(有些技术更熟练,设施条件更好)

  • 研究组男性和女性比例(男女性对治疗反应可以不同)

  • 研究对象的社会经济状态(较多资源支持的患者倾向于好转)

医生试用很大不同方法以确保研究各组尽可能相似。通过匹配各种特点而专门选择治疗组和对照组似乎是明智之举。例如,如果医生正在研究高血压新疗法,治疗组一位患者时42岁,患糖尿病,医生应努力确保对照组安排一位年龄在40岁并有高血压和糖尿病的患者。这些类型研究称为病例-对照研究。不管怎样,个体之间存在很大差异,包括医生甚至考虑不到的差异,几乎不可能进行意向性精确匹配。

也许奇怪,保证两组间匹配最好方式一点也不费劲。相反,医生借助于概率法则随机分组(经典运用计算机程序)。如果对一个充分大的样本群进行随机化分组,则每组样本具有相同特征的概率。使用如此方法的研究称为随机化。前瞻性随机化研究是确保治疗或试验在相同组间比较的最好方式。

消除其他因素

一旦医生创造相等组别,就必须确保组间唯一差别是研究因素本身。这样,医生确信结果任何差异都是由于治疗原因而不是其他因素如随访质量或频度。

另一个因素与安慰剂效应有关。与未接受治疗者比较,知晓正在接受实际新治疗的患者常预期感觉较好。另一方面,预期接受新试验性治疗的某些人会出现较多副作用。在任一病例,这些预期能放大治疗效应,导致似乎干预更为有效或并发症更多。

为避免安慰剂效应,研究对象一定不能知晓是否正在接受新治疗。即他们处于盲态。通过给予对照组个体外观相同的物质(常为安慰剂,无药物效应)来实现盲法。但是,当一种疾病已存在有效治疗时,对照组给予安慰剂是不符合伦理的。如此情况下,给予对照组一种确立的治疗。但是否应用安慰剂或确立疗法,该制剂除活性成分外,其外观务必与研究药物相同。这是必须的,以使人们无法区分是否在服研究药物。如果治疗组服用红色苦味的液体,则对照组也必须服用红色苦味液体。如果治疗组注射澄清溶液,则对照组应接受相似注射。

鉴于医护人员偶尔让患者知晓其正在接受何种治疗,因此如果全部有关的医疗保健人员都对实施治疗保持不知情则会更好些。这种类型的盲法叫做双盲。双盲通常一位人员从研究中脱离出来,如药剂师,以便准备外观相同的制剂,仅通过专门编码标记。数据编码仅在研究后开盲。

双盲的另一理由是安慰剂效应甚至能影响医生,后者下意识地以为接受治疗的个体优于未予治疗者。即使两者效果完全相同。并非所有医学研究为双盲。例如,外科医生研究两种不同外科术式,显然知晓正在进行哪种手术(尽管接受手术患者不知情)。在这样的情况下,医生确信,评估治疗结果的人事先不知情,这样避免评价结果的认为偏倚。

选择临床试验设计

最佳临床试验类型是前瞻性、随机、安慰剂对照和双盲试验。这种设计能够得出一种干预方式效果的最清晰判定。不过,在某些情况下,这种试验设计不大可能。例如,对于非常罕见疾病,常常很难找到足够病例进行随机化试验。鉴于此,常实施回顾性病例对照试验。