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仿制药的生物等效性与可替代药

作者: Harold M. Silverman, PharmD, The Pill Book

当某个公司开发一种仿制的商品名(专利)药品时,须由药物专家提供一整套处方设计方案,而不仅是简单的复制药物的化学结构或从化学厂购买活性成分。尽管同为250mg的同一通用名的化学品被认为是等同的,但不同工艺制成的药物在体内发挥的疗效却可能存在差异。这是因为每一个应用于产品的独特处方均会影响药物吸收入血的速度和程度。非活性成分如包衣、稳定剂、填充剂、黏合剂、矫味剂、稀释剂等是将化合物变成可供使用药物形式所必须的。这些成分可增加片剂的体积以便于使用,防止片剂在储存过程中裂解,利于片剂在胃肠中溶出或改善药物口感和颜色。非活性成分通常是不会对人体产生影响的无害物质,然而在少数人,某些非活性成分会引起罕见且非常严重的过敏反应,因而有些人会更青睐于某个品牌的药物。例如在很多药物中作为防腐剂使用的亚硫酸氢盐(如焦亚硫酸钠,sodium metabisulfite),会导致一些人发生过敏性哮喘反应。因此含有亚硫酸氢盐的药物都会在显著位置进行标注。

生物等效性

药品厂家必须进行相关研究以确定仿制药品与原研专利药具有生物等效性——即仿制药在释放其活性成分(active ingredient,主药)入血的速度与程度几乎和原研专利药相同。由于仿制药的活性成分已在原研专利药的试验中被证实安全有效,所以生物等效性研究仅需证明仿制药随时间推移具有与原研药物相同的血药浓度即可。因此所需健康志愿者的数量相对较少(24~36个)。

虽然人们通常关心口服剂型,如片剂、胶囊剂和液体制剂,但仿制处方药或仿制药的其他剂型,如注射剂、贴剂、吸入剂等,也同样必须满足生物等效性标准。不同剂型的生物等效性标准由FDA设定。

当一种药物以新的形式上市销售前,制造商必须先证明其与原研药物具有生物等效性。新形式包括新剂型或强度,以及任何其他改良形式,与新仿制药的生物等效性要求相似。有时,最初测试的原药品形式会因为一些商业目的而被改变。如片剂可能需要提高其硬度,增加或改变调味剂或着色剂或改变药物的非活性成分(辅料)以使消费者更易接受。

评估与批准程序

FDA负责对每一个仿制药物评估。如果研究证明该仿制药与原专利药物完全生物等效,即可获FDA批淮。FDA还需确保新仿制药含有适量活性(药物)成分,并且完全按照联邦标难(药品生产质量管理规范,Good Manufacturing Practices,GMP)生产制造。同时,按照法律要求,仿制药必须在大小、颜色、形状上与对应的原研药物有所区别。

可替代性与替代药

从理论上讲,任何具有生物等效的仿制药与原研专利药之间可互换。当药物失去专利保护,仿制药可能是唯一可获得形式。为降低药费,很多医生通常会开仿制药。即使医生开具原研专利药处方,只要处方上医生没有注明“不可替换”字样,药剂师也可替换成仿制药。此外,医疗保险机构为节省资金,也会要求尽可能处方和使用仿制药。有些保险计划可让消费者使用更昂贵的原研专利药物,但消费者支付的保险成本也会不同。在美国有些州的医保项目中,消费者没有发言权,如果医生开具仿制药,药剂师必须调配发放仿制药物。然而,在其他大多数州,即使医生和药剂师建议使用仿制药,消费者仍可坚持选用专利药物。

有时仿制药作为替代品并不合适。例如一些可用的仿制药与原研专利药相比并不具有生物等效性,这样的仿制药虽仍可使用,但却不可作为专利药的替代品。因为多数情况下,血液中药量上很小的差异便可导致药物疗效上非常大的差别。其次,虽然有生物等效的仿制产品,但仿制品往往也不能取代原研专利药物,如抗凝血药华法林和抗惊厥药苯妥英。最后,如果患者对仿制药中的某种非活性成分(辅料)过敏,也不能随意用仿制药替代专利药。基于上述原因,如果医生处方中指定某种原研专利药物,而消费者希望使用等效仿制药,那么消费者或药师应向医生咨询。

必须精确定量给药的药物是不太可能和其他药物替换使用的,因为它的有效剂量和中毒量或无效剂量间(安全范围)差别很小。用于治疗心力衰竭的地高辛就是这样一个例子,由于仿制药与原研专利药两者并不是完全生物等效,用它的仿制品来替代原来的地高辛专利药品可能会带来问题。但有些仿制的地高辛已通过美国FDA的生物等效性认证。对于仿制药是否可替代与其对应的原研专利药,可向药师和医师咨询。

FDA每年都会定期更新一本有关可替代药物的指南手册。该手册名为《己获批通过疗效等效性评估的药物》(也被称为“橙皮书”,因为它的封面是明快的橙色)。人们可通过打印或在线阅读方式获得该书,但主要供医师和药师使用。见己获批通过疗效等效性评估的药物.

仿制药的替代有时也会给消费者带来其他麻烦。医师可能在开处方并与消费者讨论时使用的都是某个原研药物的商品名。如果药师将其替代为某个等效仿制药,而且标签上没有列出相关的原研药信息(商品名),那么消费者可能就不知道医师所开药物和药师配发的药物之间有什么联系。为避免发生这种混淆,药师应在进行仿制药替代时,在标签上注明所替代的原研药的商品名称。

不适合仿制药替代的情况

药物类别

实例

注解

1938年联邦食品药品和化妆品法案(the l938 Federal Food,Drug,and Cosmetic Act)颁布前上市的药物

尽管通过FDA努力,一些品牌的甲状腺激素替代产品仍不具生物等效性

1938年以前的药物免予仿制药审查要求,目前仅少数药物仍在处方中使用。由于没有比较生物等效性标准,同一通用名的药物之间不可相互替换。通用名药物进行不同品牌间替换时应谨慎。

中毒剂量与有效剂量之间相差不大(安全范围窄)的药物

抗惊厥药,如苯妥英、卡马西平、以及丙戊酸;地高辛(用于心力衰竭及快速心律失常);抗凝血药华法林

药物安全范围相对较窄,剂量小无效,剂量大又会引起不良反应。

抗高血压药

利血平及利血平复合泊利噻嗪

仿制药和原研专利药不具生物等效性。

口服平喘药

茶碱、二羟丙茶碱、及一些品牌的氨茶碱

同一药物的不同产品间生物不等效。如某个产品有效,除非有必要,否则不应用其他产品替换。

皮质类固醇的乳膏、软膏和洗剂

阿氯米松、安西奈德、倍他米松、氯可托龙、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、氟轻松、氟氢缩松、氟替卡松、哈西奈德、氢化可的松、莫米松、曲安西龙

这些药物的人体皮肤反应测试已达标准化,而且很多被FDA评估为具有生物等效性。但皮肤的反应存在差异,如果使用的基质(乳膏、软膏和凝胶)不同,产生的药效也不同。由于皮肤反应差异难以预测,如果某种产品有效,最好不要轻易替换为其他产品。

皮质类固醇的片剂

地塞米松、曲安西龙等

大部分仿制药与原研专利药不具有生物等效性,两者间不能轻易替换使用。

激素类

酯化雌激素(用于妇女绝经后雌激素替代疗法),某些品牌的甲羟孕酮,以及大多数仿制的甲睾酮

不同品牌的酯化雌激素生物不等效。激素类药物通常给药剂量较小,所以同一药物的不同品牌间药效差异可能较大。

抗糖尿病药物

格列本脲(用于2型糖尿病)

格列本脲的一个产品——Diabeta,无法用其他同类药物替代,其他格列本脲产品间则可相互替换。

控制痛风药物

秋水仙碱

仿制药相互间不具有生物等效性。

抗精神病药

氯丙嗪片

仿制药与原研药间不具有生物等效性。

抗抑郁药

少数品牌的阿米替林和一种阿米替林与奋乃静的复方药

并不是所有品种间都可相互替换使用。对于FDA是否认可某种仿制品与原研药间具有生物等效性,可向药师咨询。

多数长效钾替代药的片剂

通常认为长效钾的胶囊(不包括片剂)具有生物等效性,并可相互替换

其他药物

氟甲睾酮、某些品牌的异丙嗪片剂和栓剂、氯霉素胶囊、氯氮平

仿制药物间可能不具有生物等效性。虽然每种药都有效,但它们之间并不能相互替换使用。

FDA=美国食品药品管理局。

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