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作用部位的选择性

作者: Angela Cafiero Moroney, PharmD, AbbVie, Inc

大多数药物经口服、注射、吸入或经皮给药吸收后,进入全身血液循环系统。一些药物直接作用于靶器官,如滴眼剂直接到达眼部。药物到达作用靶点后,会对细胞或组织产生药效。一些药物选择性相对较差,会对许多组织或器官产生影响,例如阿托品,临床常用于解除消化道平滑肌痉挛,同样会松弛眼部和呼吸道平滑肌。有些药物选择性较好,例如非甾体抗炎药阿司匹林和布洛芬(见 非阿片类镇痛药),可直接作用于炎症部位。有些药物具有高度选择性,仅作用于单一系统或器官,例如治疗心力衰竭的药物地高辛,主要作用于心脏,提高心脏泵血功能;安眠药主要作用于脑部某些神经细胞。

药物如何识别它们的作用部位,关键在于它们如何与细胞和其他物质,如酶发生反应。

细胞上的受体

细胞表面有不同类型受体。受体是有特异三维结构的分子,它可与某些物质特异性结合,就如同一把钥匙只能开一把锁。受体能与细胞外的物质(内源性物质)如神经递质和激素作用,影响细胞活动。这些影响可刺激或抑制细胞内生理过程。药物就是模仿这些内源性物质作用于受体的方式,发挥药效的。例如,内啡肽是由人体产生的一种内源性物质,当与内啡肽受体结合后可控制疼痛,吗啡或其他镇痛药物,同样可与内啡肽受体结合发挥止痛作用。一些药物只能和一种受体结合,而另一些药物如同万能钥匙,能与体内多种不同受体结合。所谓药物的选择性就是指药物与受体结合的选择性。

特异性结合

细胞表面上的受体有着三维结构,可与特定物质,如药物、激素、神经递质相结合,这些物质须具备与受体完全适合的三维结构,就像钥匙和锁的关系。

激动剂和拮抗剂

根据药物对受体作用的不同,可将药物分为激动剂和拮抗剂。激动剂可激活或刺激受体,使细胞生理功能增强或减弱。拮抗剂阻断内源性激动剂(通常为神经递质)与受体结合的过程,从而阻断或减弱细胞对内源性激动剂的反应。

激动剂与拮抗剂可同时应用治疗哮喘。例如沙丁胺醇可与异丙托溴铵合用。沙丁胺醇是肾上腺素能神经受体激动剂,通过松弛支气管平滑肌舒张气道(支气管扩张)。异丙托溴铵是胆碱能受体拮抗剂,阻断神经递质乙酰胆碱与胆碱能受体的结合,阻断乙酰胆碱的作用。乙酰胆碱可收缩支气管平滑肌细胞,收缩气道(支气管收缩)。两种药物通过不同机制都起到舒张气道(帮助患者轻松呼吸)的作用。

β受体阻滞剂是一类广泛使用的拮抗剂,比如普萘洛尔。此类药物主要用于治疗高血压、心绞痛(心肌供血不足引起的胸痛)、某些心律失常和预防偏头痛,可阻断或降低肾上腺素(adrenaline)和去甲肾上腺素(noradrenaline)对心脏的刺激作用,肾上腺素和去甲肾上腺素是在紧张时释放出的内源性激动剂。当体内局部β受体激动剂浓度过高时,拮抗剂如β受体阻滞剂最有效。这与交通管理类似,路障在下午5点拦住的车辆要多于凌晨3点,同样剂量的β受体阻滞剂对正常心脏功能影响较小,而对于紧张时激素大量释放时的影响较大,因而能更好保护心脏不会受过度刺激。

体内靶点:细胞受体

体内某些内源性物质,如神经递质和激素,选择作用于细胞表面的特定受体。与相应受体结合后,可激活受体,继而产生或抑制一定的细胞生物效应。药物也可选择性与受体相结合。

一些药物是激动剂,可模拟内源性物质激活受体,发挥作用。另一些药物是拮抗剂,可阻断内源性物质对受体的作用。每一类受体都有许多不同亚型,药物可作用于不同受体亚型。

受体类型

内源性激动剂

作用结果

与受体结合的药物

肾上腺素能神经受体

α1

肾上腺素去甲肾上腺素

拮抗反应:收缩皮肤、消化道、泌尿道内血管

分解肝糖原(释放能量)

减少胃肠蠕动

收缩泌尿生殖器官平滑肌

激动剂:甲氧明、去氧肾上腺素

拮抗剂:多沙唑嗪、哌唑嗪、坦索罗辛、特拉唑嗪

α2

肾上腺素去甲肾上腺素

减少胰岛素分泌,抑制血小板聚集,收缩皮肤和小肠血管,减少神经释放去甲肾上腺素

激动剂:可乐定

拮抗剂:育亨宾

β1

肾上腺素去甲肾上腺素

加快心率,增加心肌收缩力,增加肾素(控制血压的激素)分泌

激动剂:多巴酚丁胺、异丙肾上腺素

拮抗剂:β受体阻滞剂(用于治疗高血压和心脏病),如阿替洛尔、美托洛尔

β2

肾上腺素去甲肾上腺素

松弛血管、气道、消化道和泌尿道平滑肌

分解肌糖原(释放葡萄糖供能)

激动剂:沙丁胺醇、异他林、特布他林

拮抗剂:普萘洛尔

胆碱能神经受体

毒蕈碱类

乙酰胆碱

减慢心率,减弱心肌收缩力

收缩气道

舒张全身血管

增加胃、小肠、膀胱动力,增加唾液腺、泪腺和汗腺分泌

激动剂:乌拉胆碱、卡巴胆碱

拮抗剂:阿托品、异丙托溴铵、东莨菪碱

烟碱类

乙酰胆碱

收缩骨骼肌

激动剂:不常用

拮抗剂:阿曲库铵、泮库溴铵、筒箭毒碱

组胺受体

H1

组胺

过敏反应产物

收缩气管、消化道平滑肌

舒张小血管

嗜睡(镇静作用)

激动剂:不常用

拮抗剂:西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、苯海拉明、非索非那定、氯雷他定

H2

组胺

刺激胃酸分泌

激动剂:不常用

拮抗剂:西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁

5-羟色胺能受体

5-羟色胺

收缩脑血管

促进消化道动力

收缩血管

对睡眠、记忆、感觉、体温调节、情绪、食欲、激素分泌的影响

部分激动剂:丁螺酮

激动剂*:舒马普坦、佐米曲普坦

拮抗剂:美西麦角、昂丹司琼

多巴胺能受体

多巴胺

促进运动、情绪、思维、学习、获得鼓励

增加肾血流,促进尿液排出

激动剂:普拉克索、罗匹尼罗

拮抗剂:奥氯平、利培酮

*抗抑郁药中的5-羟色胺能再摄取抑制剂(SSRIs)可提高5-羟色胺作用,但不是激动剂(不作用于5-羟色胺受体)。

某些药物作用于酶而不是受体,酶是一类调节化学反应速率的物质。根据药物对酶的作用,将药物分为两类:抑制剂与激活剂(诱导剂)。例如,降脂药洛伐他汀可抑制HMG-CoA还原酶,该酶对体内胆固醇产生起决定性作用。抗菌药物利福平的副作用是会产生酶诱导效应,影响药物代谢,如口服避孕药。如果妇女同时服用避孕药和利福平,则避孕药很快被代谢(分解为无活性产物)消除,导致避孕药无效。

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