Trattamento farmacologico della depressione

I pazienti e i loro cari devono essere avvertiti che alcuni pazienti possono sembrare più agitati, depressi e ansiosi entro una settimana dall'avvio di un antidepressivo o dall'aumento della dose; i sintomi che peggiorano con il trattamento devono essere riferiti al medico. Questa situazione deve essere strettamente controllata perché alcuni pazienti, in particolare i bambini e gli adolescenti, incrementano il rischio suicidario se l'agitazione, l'aumento di depressione e l'ansia non vengono rapidamente rilevati e trattati.

Diverse analisi sul database dell'FDA (Food and Drug Administration) degli studi sponsorizzati dall'industria farmaceutica hanno portato a un "black box warning" sugli antidepressivi che, in generale, appaiono associati a un aumentato rischio di comparsa di ideazione suicidaria e tentativi di suicidio nei pazienti di età ≤ 24 anni. Successive analisi dell'FDA (Food and Drug Administration) e di altri dati hanno però messo in dubbio questa conclusione (1).

L'evidenza suggerisce che il rischio di suicidio non differisce tra le classi di antidepressivi, compresi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, gli antidepressivi triciclici e gli inibitori delle monoamino ossidasi. L'evidenza non è adeguata a determinare quantitativamente il rischio associato a specifici antidepressivi.

Questi farmaci impediscono la ricaptazione della serotonina (5-idrossitriptamina [5-HT]). Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina comprendono citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e vilazodone. Anche se hanno lo stesso meccanismo d'azione, le differenze nelle loro proprietà cliniche rendono la scelta importante. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina hanno un ampio margine terapeutico; sono relativamente facili da utilizzare e hanno poco bisogno di adattamenti nel dosaggio (ad eccezione della fluvoxamina).

Nella prevenzione della ricaptazione della 5-idrossitriptamina presinapticamente, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina fanno sì che più 5-idrossitriptamina stimolino i recettori 5-idrossitriptamina postsinaptici. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina sono selettivi per il sistema 5-idrossitriptamina ma non specifici dei diversi recettori 5-idrossitriptamina. Essi stimolano i recettori 5-HT₁, con effetti antidepressivi e ansiolitici, ma stimolano anche i recettori 5-HT₂, che comunemente causano ansia, insonnia e disfunzioni sessuali, e i recettori 5-HT₃ che comunemente determinano nausea e cefalea. Così, paradossalmente, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina possono sia eliminare che provocare l'ansia.

Un piccolo numero di pazienti sembra più agitato, depresso e ansioso a una settimana dall'inizio degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o dall'incremento della dose, e ci sono state preoccupazioni riguardo al rapporto fra inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e potenziale tendenza suicidaria.

Una disfunzione sessuale (in particolare difficoltà a raggiungere l'orgasmo, ma anche diminuzione della libido e disfunzione erettile) si verifica in un terzo o più dei pazienti. Alcuni inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina causano aumento di peso. Altri, in particolare la fluoxetina, possono causare anoressia nei primi mesi. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina hanno pochi effetti anticolinergici, adrenolitici e sulla conduzione cardiaca. La sedazione è minima o inesistente, ma nelle prime settimane di trattamento, alcuni pazienti tendono ad avere sonnolenza durante il giorno. In alcuni pazienti si verificano emissione di feci non formate o diarrea.

Le interazioni farmacologiche sono relativamente rare; tuttavia, fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina possono inibire gli isoenzimi del citocromo P-450 (CYP450), il che può portare a gravi interazioni farmacologiche. Per esempio, tali farmaci possono inibire il metabolismo di alcuni beta-bloccanti, quali il propranololo e il metoprololo, con la potenziale conseguenza di ipotensione e bradicardia.

Segni da astinenza (p. es., irritabilità, inquietudine, nausea) possono verificarsi se il farmaco viene interrotto repentinamente; tali effetti sono meno probabili con la fluoxetina.

Tali sostanze, in primo luogo, bloccano i recettori 5-HT₂ e inibiscono la ricaptazione della 5-idrossitriptamina e della noradrenalina. I modulatori della serotonina comprendono

• Trazodone

• Mirtazapina

I modulatori della serotonina hanno effetti antidepressivi e ansiolitici ma non provocano disfunzioni sessuali.

Il trazodone ha causato il priapismo (in 1/1000) e, come alfa-1-noradrenergico-bloccante, può provocare ipotensione ortostatica (posturale). È estremamente sedativo, quindi il suo uso in dosi antidepressive (p. es., > 200 mg/die) è limitato. Di solito viene somministrato al momento di coricarsi per pazienti depressi con insonnia.

La mirtazapina è un antagonista della 5-idrossitriptamina e blocca gli autorecettori alfa2-adrenergici così come i recettori 5-HT₂ e 5-HT₃. Il risultato è un incremento della funzione serotoninergica e della funzione noradrenergica, senza disfunzione sessuale o nausea. Non ha effetti avversi sulla funzione cardiaca, ha un'interazione minima con gli enzimi epatici che metabolizzano i farmaci ed è generalmente ben tollerata, benché determini sedazione e aumento di peso, mediati dal blocco H₁ (istamina).

Anche questi farmaci (p. es., desvenlafaxina, duloxetina, levomilnacipran, venlafaxina, vortioxetina) hanno un duplice meccanismo d'azione su 5-idrossitriptamina e noradrenalina, così come gli antidepressivi triciclici.

Tuttavia, la loro tossicità si approssima a quella degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina. La nausea è il problema maggiore durante le prime 2 settimane; modesti aumenti dose-dipendenti nella pressione arteriosa possono verificarsi a dosaggi elevati. Segni da astinenza (p. es., irritabilità, inquietudine, nausea) si verificano frequentemente se il farmaco viene interrotto improvvisamente.

La duloxetina somiglia alla venlafaxina per efficacia ed effetti avversi.

Attraverso meccanismi non chiaramente compresi, questa classe di farmaci influenza favorevolmente la funzione dopaminergica e noradrenergica e non influenza il sistema della 5-idrossitriptamina.

Il bupropione è attualmente l'unico farmaco di questa classe. Può essere utile ai pazienti depressi con un disturbo da deficit dell'attenzione/iperattività associato o con un disturbo da uso di cocaina e a quelli che tentano di smettere di fumare. Il bupropione causa ipertensione in pochissimi pazienti ma non ha altri effetti sul sistema cardiovascolare. Può causare epilessia nello 0,4% dei pazienti che assumono dosi > 150 mg 3 volte/die (o > 200 mg a rilascio sostenuto 2 volte/die o > 450 mg a rilascio prolungato 1 volta/die) (1); il rischio è maggiore nei pazienti con bulimia. Il bupropione non ha effetti avversi sulla sfera sessuale e interagisce poco con la somministrazione di altri farmaci, sebbene inibisca l'enzima epatico CYP2D6. L'agitazione, che è frequente, è notevolmente attenuata utilizzando la formulazione a rilascio prolungato o sostenuto.

Questo gruppo di farmaci, che una volta rappresentava il caposaldo del trattamento, comprende i triciclici (le amine terziarie amitriptilina e imipramina e i loro metaboliti aminici secondari nortriptilina e desipramina), i triciclici modificati e gli antidepressivi tetraciclici.

In acuto, gli antidepressivi eterociclici aumentano la disponibilità in primo luogo della noradrenalina e in un certo grado della 5-idrossitriptamina, bloccando la loro ricaptazione nel vallo sinaptico. La somministrazione a lungo termine desensibilizza i recettori alfa-1-adrenergici sulla membrana postinaptica, possibile via comune finale della loro attività antidepressiva.

Nonostante siano efficaci, anche questi farmaci sono attualmente utilizzati di rado in quanto l'overdose causa tossicità e perché hanno più effetti avversi rispetto agli altri antidepressivi. I più frequenti effetti avversi degli antidepressivi eterociclici derivano dal loro effetto di blocco muscarinico, di blocco istaminico e dalle loro azioni alfa-1-adrenolitiche. Molti eterociclici hanno forti proprietà anticolinergiche e sono pertanto inutilizzabili per i pazienti anziani e per quelli con ipertrofia prostatica benigna, glaucoma o stipsi cronica. Tutti gli eterociclici, in particolare la maprotilina e la clomipramina, abbassano la soglia convulsiva.

Questi farmaci inibiscono la deaminazione ossidativa delle 3 classi di amine biogene (noradrenalina, dopamina, 5-idrossitriptamina) e di altre feniletilamine.

Il loro valore principale risiede nel trattamento della depressione refrattaria o atipica quando gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, gli antidepressivi triciclici e talvolta anche la terapia elettroconvulsivante sono inefficaci.

Gli inibitori delle monoamino ossidasi attualmente sul mercato come antidepressivi negli Stati Uniti (p. es., la fenelzina, la tranilcipromina e l'isocarbossiazide) sono irreversibili e non selettivi (inibiscono le monoamino ossidasi di tipo A e le monoamino ossidasi di tipo B). Un altro inibitore della monoamino ossidasi (selegilina), che inibisce solo monoamino ossidasi di tipo B a dosi più basse, è disponibile come cerotto.

Le crisi ipertensive possono verificarsi se gli inibitori delle monoamino ossidasi che inibiscono la monoamino ossidasi di tipo A e la monoamino ossidasi di tipo B sono ingeriti in concomitanza con un farmaco o un alimento contenenti tiramina e dopamina simpaticomimetici. Questo effetto viene chiamato "effetto formaggio", perché il formaggio stagionato ha un contenuto elevato di tiramina. Gli inibitori delle monoamino ossidasi vengono usati poco a causa del timore di questa reazione. Il dosaggio inferiore del cerotto di selegilina è considerato sicuro da utilizzare senza particolari restrizioni dietetiche, a meno che il dosaggio non debba essere superiore ai livelli di partenza (patch da 6 mg). Gli inibitori delle monoamino ossidasi più selettivi e reversibili (p. es., moclobemide, befloxatone), che inibiscono le monoamino ossidasi di tipo A sono relativamente poco gravati da queste interazioni, ma non sono disponibili negli Stati Uniti.

Per prevenire l'ipertensione e le crisi febbrili, i pazienti che assumono farmaci inibitori delle monoamino ossidasi devono evitare i farmaci simpaticomimetici (p. es., pseudoefedrina), destrometorfano, meperidina e reserpina, così come le birre al malto, i vini Chianti, lo sherry, i liquori e i cibi troppo maturi o invecchiati che contengono tiramina o dopamina (p. es., fave, estratti di lievito, fichi in scatola, uva passa, yogurt, formaggio, panna acida, salsa di soia, aringhe in salamoia, caviale, fegato, buccia di banana, carne molto frollata).

Effetti avversi frequenti degli inibitori delle monoamino ossidasi comprendono disfunzione erettile (meno frequente con la tranilcipromina), ansia, nausea, vertigini, insonnia, edemi declivi e aumento di peso.

Gli inibitori delle monoamino ossidasi non vanno usati con altri tipi di antidepressivi e devono passare almeno 2 settimane (5 settimane con la fluoxetina, che ha un'emivita lunga) tra l'uso dei due tipi di farmaci. Gli inibitori delle mono-amino-ossidasi utilizzati con antidepressivi che influenzano il sistema della 5-idrossitriptamina (p. es., inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) possono causare la sindrome serotoninergica (una malattia potenzialmente fatale in cui i pazienti possono mostrare alterazioni dello stato mentale, ipertermia e iperattività autonomica e neuromuscolare).

I pazienti che assumono inibitori delle monoamino ossidasi e che hanno bisogno anche di antiasmatici o antiallergici, anestetici locali o generali, vanno trattati da uno psichiatra assieme a un internista, un dentista o un anestesista che abbiano competenza in campo neuropsicofarmacologico.

L'agomelatina è un agonista melatonergico (MT1/MT2) e un antagonista del recettore 5-HT_2C che viene assunto al momento di coricarsi. Viene utilizzata per episodi di depressione maggiore.

L'agomelatina ha meno effetti avversi rispetto alla maggior parte degli antidepressivi e non causa sedazione diurna, insonnia, aumento di peso o disfunzione sessuale. Non crea dipendenza e non provoca sintomi di astinenza. Può causare mal di testa, nausea, e diarrea. Può anche aumentare i livelli degli enzimi epatici, che devono essere misurati prima dell'inizio della terapia e, in seguito, ogni 6 settimane. È controindicata in pazienti con disfunzione epatica.

Numerosi studi hanno dimostrato che dosi subanestetiche, piuttosto che anestetiche, di ketamina spesso producono una risoluzione molto rapida, ma di solito di breve durata dei sintomi depressivi nei pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento (1). L'S-enantiomero della ketamina, l'esketamina, è disponibile anche per l'uso in questa popolazione (2).

Il presunto meccanismo d'azione della ketamina subanestetica è di particolare interesse, perché non coinvolge principalmente l'azione sui recettori delle monoamine come nel caso di quasi tutti gli altri antidepressivi attualmente approvati. Invece, si pensa che gli effetti inizino con il blocco del recettore dell'acido N-metil-D-aspartato, che disinibisce il rilascio di glutammato. Questo, a sua volta, aumenta la sintesi del fattore neurotrofico cerebrale, e attraverso l'attivazione sia del mammalian target of rapamycine (mTOR) che dei recettori alfa-amino-(3-idrossi-5-metil-4-isoxazol) propionato, porta a rapidi aumenti delle densità dendritiche spinali nelle cellule corticali piramidali particolarmente colpite dallo stress cronico e dall'ipercortisolemia.

La maggior parte dei pazienti a cui è stata somministrata una dose antidepressiva di ketamina riceve un miglioramento globale dei sintomi depressivi che raggiunge il picco in 3-4 h e poi, e nella maggior parte dei casi diminuisce nel corso delle successive 1-2 settimane. Le somministrazioni ripetute nel corso di diverse settimane allungano la durata del miglioramento, ma i tassi di recidiva sono elevati durante i mesi successivi. Molte clinici specialisti della ketamina eseguono degli aggiustamenti dell'intervallo tra i trattamenti, e alcuni pazienti possono essere gestiti con successo solo con trattamenti mensili

Gli effetti avversi sono generalmente limitati a un periodo di 1-2 h dopo la somministrazione, e comprendono derealizzazione, aumenti della pressione arteriosa, nausea e vomito. Poiché la ketamina ha un noto potenziale di abuso, la somministrazione deve essere limitata presso cliniche ed ospedali.

La ketamina è tipicamente somministrata per via endovenosa in questo contesto, ma è disponibile anche per via orale o intranasale. L'esketamina viene somministrata per via intranasale.

Il paziente dev'essere monitorato in clinica per 2 h dopo la somministrazione, e gli dev'essere consigliato di non guidare fino al giorno seguente. Un aumento acuto della pressione arteriosa può richiedere un intervento.

La scelta del farmaco può essere guidata dalla passata risposta a uno specifico antidepressivo. Altrimenti, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina sono spesso i farmaci di scelta iniziali. Malgrado i diversi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina abbiano pari efficacia per casi tipici, alcune proprietà li rendono più o meno opportuni per certi soggetti (vedi tabella Antidepressivi).

Se un inibitore della ricaptazione della serotonina è inefficace può essere sostituito con un altro, o può essere utilizzato un antidepressivo appartenente a un'altra classe. La tranilcipromina è spesso efficace per la depressione resistente a tentativi consecutivi con altri antidepressivi; va somministrata da un medico esperto nell'uso degli inibitori delle monoamino ossidasi. Il sostegno psicologico al paziente e alle sue figure significative è particolarmente importante nei casi resistenti.

L'insonnia, un comune effetto avverso degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, viene gestito riducendo la dose, somministrando la dose al mattino, o aggiungendo una bassa dose di trazodone o altri antidepressivi sedativi all'ora di andare a dormire. La nausea iniziale e l'emissione di feci non formate abitualmente si risolvono, tuttavia le cefalee pulsanti non sempre si attenuano, necessitando di una sostituzione della classe farmacologica. Un inibitore della ricaptazione della serotonina va sospeso se causa agitazione. Quando si verificano diminuzione della libido, debolezza o anorgasmia durante la terapia con gli inibitori della ricaptazione della serotonina, possono essere d'aiuto una riduzione della dose o il passaggio a un modulatore della serotonina o un inibitore della noradrenalina-dopamina.

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, che tendono ad avere un effetto stimolante in molti pazienti depressi, vanno somministrati al mattino. La somministrazione dell'intera dose di antidepressivo eterociclico prima del sonno rende di solito inutile l'uso di sedativi, riduce al minimo gli effetti avversi durante il giorno e aumenta l'aderenza. Gli inibitori delle monoamino ossidasi di solito vengono somministrati 2 volte/die (al mattino e nel primo pomeriggio) per evitare un'eccessiva stimolazione.

La risposta terapeutica alla maggior parte delle varie classi di antidepressivi di solito si verifica entro 2-3 settimane circa (a volte in anticipo, già dopo 4 giorni, o in ritardo, anche dopo 8 settimane). Per il primo episodio di depressione lieve o moderata, gli antidepressivi devono essere somministrati per 6 mesi, quindi scalati gradualmente in 2 mesi. Se l'episodio è grave o è una ricaduta o c'è rischio suicidario, la dose che produce remissione totale deve essere continuata come mantenimento.

Per il trattamento della depressione psicotica, la combinazione di un antidepressivo e un antipsicotico è più efficace dell'utilizzo di un singolo farmaco (1). I pazienti che hanno superato una depressione psicotica sono a più alto rischio di recidiva rispetto a coloro che manifestavano una depressione non psicotica, per cui il trattamento preventivo è particolarmente importante.

Una terapia con un antidepressivo, prolungata per un periodo di 6-12 mesi (fino a 2 anni nei pazienti > 50 anni), di solito previene la ricaduta.

La maggior parte degli antidepressivi, in particolare gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, deve essere ridotta gradualmente (diminuendo la somministrazione di circa il 25%/settimana) piuttosto che interrotta improvvisamente; la brusca interruzione degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina può determinare una sindrome d'astinenza (nausea, brividi, affaticamento muscolare, vertigini, ansia, irritabilità, insonnia e astenia). La probabilità e la gravità dell'astinenza variano inversamente rispetto all'emivita dell'inibitore della ricaptazione della serotonina.