alpha1-抗胰蛋白酶缺乏的病理生理学
alpha-1抗胰蛋白酶是一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂（一种抗蛋白酶），其主要作用是保护肺脏免受蛋白酶介导的组织破坏。 大部分alpha-1抗胰蛋白酶由肝细胞及单核细胞合成，并通过循环被动扩散入肺；其次，部分由肺泡巨噬细胞和上皮细胞产生。 循环血液中，alpha-1抗胰蛋白酶的蛋白构象（及其功能）和数量由亲代等位基因的共显性表达决定；已通过蛋白酶抑制剂（PI*）表型鉴定和描述出超过90种不同的等位基因。
肝脏
某些变异的等位基因遗传引起alpha-1抗胰蛋白酶分子构象改变，导致其在肝细胞内聚合并滞留。肝细胞内积聚的异常alpha1-抗胰蛋白酶分子使10%~20%的病人出现 新生儿胆汁淤积性黄疸 新生儿胆汁淤积症 胆汁淤积症是指胆红素排泌障碍引起的结合 胆红素增多症和黄疸。病因多种多样，可以根据实验室检查、肝胆管的影像学检查、有时需要肝脏活检和手术来诊断。治疗随病因而异。 1/2500足月婴儿发生胆汁淤积症。它被定义为直接胆红素> 1mg/dL (> 17.1 micromol/L)。胆汁淤积症从来不是正常的，需要进行评估。 胆汁淤积症（ 黄疸）的病因可分为肝内和肝外管道的病变所致或两者兼而有之。... Common.TooltipReadMore ；其余病人或许能够降解异常蛋白，但确切的保护机制不明。约20%的新生儿期肝脏受累病人在儿童期发生肝硬化。约10%的儿童期无肝脏病变者成人后发生 肝硬化 肝硬化 肝硬化（cirrhosis）是 纤维化的晚期阶段已导致正常肝组织结构广泛破坏。肝硬化特征是致密纤维组织包绕再生结节。 肝硬化可经历多年的无症状期或有食欲减退、易疲劳、体重下降等非特异表现。晚期表现为 门脉高压、 腹水、肝性脑病，以及失代偿时发生的 肝衰竭。尽管在极少数情况下需要进行肝活检，但通常使用无创成像进行诊断。管理包括支持性护理和对致病性肝病的治疗。 肝硬化是全球第14大死亡原因。... Common.TooltipReadMore 。肝脏受累增加了肝癌的风险。
肺部
在肺内，alpha-1抗胰蛋白酶缺乏增加了中性粒细胞弹性蛋白酶的活性，促进组织破坏导致肺气肿（特别是在吸烟者，因为香烟烟雾也增加蛋白酶活性）。alpha1-抗胰蛋白酶缺乏引起的 COPD 慢性阻塞性肺病（COPD） 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以吸入有毒物质后促发气道炎症反应继而引起气流受限的一类疾病，促发COPD的有毒吸入物中以香烟烟雾为最常见。 在非吸烟者中，alpha1-抗胰蛋白酶缺乏及各种职业性暴露较为少见。COPD患者主要临... Common.TooltipReadMore 
估计占所有慢性阻塞性肺疾病（COPD）病例的1%~2%。 alpha1-抗胰蛋白酶缺乏最常引发早期肺气肿，吸烟者肺部受累的症状体征比不吸烟者出现更早，但二者均极少在25岁以前发病。某些支气管扩张的病人患有 alpha1-抗胰蛋白酶缺乏症 支气管扩张 支气管扩张是由慢性感染和炎症引起的大气道的扩张和破坏。常见病因是囊性纤维化、免疫缺陷、反复感染，有些病例表现为特发性的。症状主要是慢性咳嗽和脓性痰；有些病人还有发热和呼吸困难。诊断主要根据病史和影像学表现，虽然标准的胸部X线片也可用于诊断，但通常应用高分辨率计算机断层成像。急性加重期的治疗和预防包括... Common.TooltipReadMore 
。
其他组织
其他可能与alpha1-抗胰蛋白酶变异有关的疾病包括 脂膜炎 脂膜炎 脂膜炎是一种由多种病因引起的皮下脂肪的炎症。诊断根据临床评估和活检。治疗随病因而异。 （参阅 结节性红斑） 根据脂肪内炎症部位的不同，可分为小叶性或间隔性脂膜炎。 脂膜炎有多种病因，包括： 感染 Common.TooltipReadMore 
（一种皮下组织的炎症性疾病）、致命性出血alpha1-抗胰蛋白酶突变使其从中性粒细胞弹性蛋白酶转变为凝血因子抑制剂）、动脉瘤、 溃疡性结肠炎 溃疡性结肠炎 溃疡性结肠炎指发生于结肠黏膜慢性炎症性、溃疡性疾病，典型症状为血性腹泻。可出现肠道外症状，尤其关节炎。病者较健康者患结肠癌远期风险更高。诊断依靠结肠镜。治疗方法包括：5-ASA、糖皮质激素、免疫调节剂、生物制剂、抗生素，有时需要手术。 （参见 炎症性肠病概述）。 溃疡性结肠炎通常始于直肠。可局限于直肠（溃疡性直肠炎）或向近端扩展，有时累及全结肠。累及全结肠情况较罕见。 溃疡性结肠炎炎症累及黏膜至黏膜下层，正常和受累组织之间的界限清楚。仅... Common.TooltipReadMore 
、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性血管炎和肾小球疾病。
alpha1-抗胰蛋白酶缺乏的分类
正常的PI表型是PI*MM。 超过95%的严重α1-抗胰蛋白酶缺乏并肺气肿的患者是Z等位基因纯合子（PI*ZZ），其α1-抗胰蛋白酶水平约为30~40mg/dL（5~6micromol/L）。人群中的发病率为1/1500~1/5000。大多为北欧裔的白种人，在亚洲人和黑色人种中Z等位基因极少见。虽然在PI*ZZ病人中常见肺气肿，但许多不吸烟且为PI*ZZ的患者即使有典型的COPD家族史也未出现肺气肿。PI*ZZ吸烟者的预期寿命较PI*ZZ非吸烟者短，而PI*ZZ非吸烟者的预期寿命又短于PI*MM的非吸烟者和吸烟者。 与正常人相比，不吸烟的PI*MZ杂合子的FEV1随年龄快速下降的可能性更高。
其他罕见表型有PI*SZ和两种等位基因不表达的类型：PI*Z-null及PI*null-null（见表 alpha-1胰蛋白酶缺乏症的表型表现 α1-抗胰蛋白酶缺乏症的表型表达 
）。 null表型患者血清中几乎检测不到alpha1-抗胰蛋白酶。 罕见突变者的血清alpha1-抗胰蛋白酶水平正常但无功能。
alpha1-抗胰蛋白酶缺乏的症状和体征
肝脏受累的婴儿在出生后一周内出现胆汁淤积性黄疸和肝肿大；黄疸常在2~4月龄时消退。肝硬化可出现于儿童期或成年后（肝硬化 症状和体征 肝硬化（cirrhosis）是 纤维化的晚期阶段已导致正常肝组织结构广泛破坏。肝硬化特征是致密纤维组织包绕再生结节。 肝硬化可经历多年的无症状期或有食欲减退、易疲劳、体重下降等非特异表现。晚期表现为 门脉高压、 腹水、肝性脑病，以及失代偿时发生的 肝衰竭。尽管在极少数情况下需要进行肝活检，但通常使用无创成像进行诊断。管理包括支持性护理和对致病性肝病的治疗。 肝硬化是全球第14大死亡原因。... Common.TooltipReadMore 的症状体征和 肝细胞肝癌 症状和体征 肝细胞癌多发于肝硬化患者，常见于乙型和丙型肝炎病毒感染流行区域。症状和体征通常没有特异性。 诊断依赖于甲胎蛋白 （AFP）水平、影像学检查，有时需行肝活检。对于高危患者有时推荐定期检测AFP和超声进行筛查。 当癌症进展到晚期或肝脏合成功能较差时预后差，但对局限于肝脏的小肝癌可通过射频消融姑息性治疗，外科切除或肝移植有时可治愈。 肝细胞癌是 原发性肝癌最常见的类型。预计 2023... Common.TooltipReadMore 在本手册的其他章节讨论）。患有肺气肿的成人，症状和体征与 COPD 症状和体征 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以吸入有毒物质后促发气道炎症反应继而引起气流受限的一类疾病，促发COPD的有毒吸入物中以香烟烟雾为最常见。 在非吸烟者中，alpha1-抗胰蛋白酶缺乏及各种职业性暴露较为少见。COPD患者主要临... Common.TooltipReadMore 一致，包括呼吸困难、咳嗽、喘息及呼气相延长。
患者肺部病变的严重程度在不同表型患者之间差异很大，并且和吸烟情况及其他因素有关。有些PI*ZZ吸烟者的肺功能可保持正常，而有些PI*ZZ非吸烟者的肺功能可严重受损。无论是否吸烟，人群普查中发现的PI*ZZ者（即无临床症状和肺部疾病者）的肺功能普遍好于有肺部疾病的PI*ZZ者。气流阻塞多见于伴有 哮喘 哮喘 哮喘是由多种刺激因素引起部分或完全可逆性气道阻塞的弥散性气道炎症性疾病。症状和体征包括呼吸困难、胸闷、咳嗽和喘鸣。诊断基于病史、体检和肺功能检查。治疗包括控制诱发因素和药物治疗，最常用的是吸入beta-2 受体激动剂和糖皮质激素。治疗积极则预后良好。... Common.TooltipReadMore 、反复呼吸道感染、职业性粉尘暴露及有肺病家族史的男性患者。
脂膜炎 脂膜炎 脂膜炎是一种由多种病因引起的皮下脂肪的炎症。诊断根据临床评估和活检。治疗随病因而异。 （参阅 结节性红斑） 根据脂肪内炎症部位的不同，可分为小叶性或间隔性脂膜炎。 脂膜炎有多种病因，包括： 感染 Common.TooltipReadMore 是皮下软组织的炎症性疾病，表现为质硬、触痛、皮色改变的斑块或结节典型者位于下腹部、臀部或大腿。
alpha1-抗胰蛋白酶缺乏的诊断
血清alpha1-抗胰蛋白酶水平
基因表型
有下列表现者应怀疑alpha1-抗胰蛋白酶缺乏症
45岁前出现肺气肿的吸烟者
任何年龄出现肺气肿而无职业性暴露的非吸烟者
胸片主要表现为下肺气肿者
有肺气肿或无法解释的肝硬化家族史者
有alpha-1-抗胰蛋白酶缺乏症家族史者
有脂膜炎者
有黄疸或肝酶升高的新生儿
有无法解释的支气管扩张或肝脏疾病者
筛选通常通过基因分型完成。放射免疫扩散法测得血清alpha1-抗胰蛋白酶水平<80mg/dL（<15micromol/L）或比浊法测得血清alpha1-抗胰蛋白酶水平<50mg/dL（<9micromol/L），诊断即可确立。
alpha1-抗胰蛋白酶缺乏的预后
总体而言，从不吸烟的严重alpha1-抗胰蛋白酶缺乏症患者仅有中等程度的肺功能受损，而预期寿命正常。alpha1-抗胰蛋白酶缺乏症最常见的死因是肺气肿，其次为 肝硬化 肝硬化 肝硬化（cirrhosis）是 纤维化的晚期阶段已导致正常肝组织结构广泛破坏。肝硬化特征是致密纤维组织包绕再生结节。 肝硬化可经历多年的无症状期或有食欲减退、易疲劳、体重下降等非特异表现。晚期表现为 门脉高压、 腹水、肝性脑病，以及失代偿时发生的 肝衰竭。尽管在极少数情况下需要进行肝活检，但通常使用无创成像进行诊断。管理包括支持性护理和对致病性肝病的治疗。 肝硬化是全球第14大死亡原因。... Common.TooltipReadMore ，常伴发 肝细胞癌 肝细胞癌 肝细胞癌多发于肝硬化患者，常见于乙型和丙型肝炎病毒感染流行区域。症状和体征通常没有特异性。 诊断依赖于甲胎蛋白 （AFP）水平、影像学检查，有时需行肝活检。对于高危患者有时推荐定期检测AFP和超声进行筛查。 当癌症进展到晚期或肝脏合成功能较差时预后差，但对局限于肝脏的小肝癌可通过射频消融姑息性治疗，外科切除或肝移植有时可治愈。 肝细胞癌是 原发性肝癌最常见的类型。预计 2023... Common.TooltipReadMore 。
alpha1-抗胰蛋白酶缺乏的治疗
支持治疗
对于肺部疾病，常采用alpha1-抗胰蛋白酶替代治疗
肺部疾病的治疗采用纯化的人源α1-抗胰蛋白酶（60mg/kg静脉注射大于45~60分钟，每周1次；或250mg/kg静脉注射4~6小时，每月1次【仅限于合用】），可维持血清α1-抗胰蛋白酶水平高于80mg/dL（正常值的35%）的目标保护性水平。因为肺气肿使肺结构永久改变，治疗无法修复已破坏的肺结构或改善肺功能，但可以阻止病变进展。 治疗费用较高，故仅用于有两个异常等位基因，肺功能轻至中度异常，血清alpha1-抗胰蛋白酶水平低的、确诊的不吸烟患者。不适用于病情严重者，以及一个或两个等位基因正常者。
戒烟 戒烟 大多数吸烟者都想戒烟，并都进行过一些尝试，然后成功的并不多。有效的干预措施包括戒烟咨询和药物治疗，如伐尼克兰，安非他酮，或尼古丁替代产品。 约有70％的美国烟民表示他们想要戒烟并且已尝试戒烟至少一次。尼古丁戒断症状可能是戒烟的重要障碍。 （也可以看看 烟草 和 电子烟.) 戒断症状的影响往往是巨大的，大到即使深知吸烟危害健康这一事实，许多吸烟者也无法戒烟。戒烟会导致严重的戒瘾症状，主要是对香烟中尼古丁的强烈渴望、焦虑、情绪低落、无法集中... Common.TooltipReadMore 、使用支气管舒张剂、早期治疗肺部感染对于有肺气肿的alpha1-抗胰蛋白酶缺乏症病人尤其重要。
对小于 < 60岁且病情危重者，应考虑 肺移植 肺和心肺联合移植 呼吸功能不全或衰竭的患者，其他治疗无效时可选择肺或心肺移植。(参见 移植概述。） 肺移植最常见的指证为： 慢性阻塞性肺病（COPD） 特发性肺纤维化 囊性纤维化 Common.TooltipReadMore 。采用肺减容术治疗α1-抗胰蛋白酶缺乏的肺气肿仍有争议；治疗效果不如没有α-1抗胰蛋白酶缺乏症的患者。
肝脏病变的治疗主要是支持治疗。肝脏病变是由酶加工异常而非酶缺乏引起的，因此酶替代治疗无效。肝衰竭病人可采用 肝移植 肝移植 肝移植是第二常见的实体器官移植。 （参阅 移植概述 ） 肝移植的适应证包括： 肝硬化（占美国肝移植的70％;其中10％到20％是由丙型肝炎引起的） 暴发性坏死性肝炎（约8%） 肝细胞肝癌（约7%） Common.TooltipReadMore 。
脂膜炎的治疗尚无定论。糖皮质激素、抗疟药、四环素均有应用。
关键点
如果患者有不明原因肺气肿、肝脏疾病（尤其是新生儿）、脂膜炎，或支气管扩张症，应高度怀疑alpha1抗胰蛋白酶缺乏症
使用基因分型进行诊断并使用血清 α-1 抗胰蛋白酶水平进行确认 < 80 毫克/分升 (< 15 微摩尔/升）。
采用纯化的人alpha1-抗胰蛋白酶治疗特定患者（两个等位基因均异常，肺功能轻至中度异常，血清alpha1-抗胰蛋白酶水平低的不吸烟患者）。
如果出现肝功能衰竭，可考虑肝移植。
