威尔逊病（也称为进行性肝豆状核变性）导致在肝脏和其他器官中铜的积累。损害肝脏或者神经系统症状的发展。诊断依据是血清铜蓝蛋白水平降低、尿铜排泄量升高，有时还需结合肝活检结果。治疗包括低铜饮食、药物包括青霉胺或者曲恩汀。
威尔逊病是一种进行性铜代谢障碍，发病率为1/30,000。受累者为位于 13 号染色体上的常染色体隐性基因的纯合子。杂合子为携带者，无临床症状，在人群中约占1.1%。
治疗包括低铜饮食、药物包括青霉胺或者曲恩汀 (1, 2)。
参考文献
1.Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML.Wilson's disease. Lancet.2007;369(9559):397-408.doi:10.1016/S0140-6736(07)60196-2
2.Roberts EA, Schilsky ML.Current and Emerging Issues in Wilson's Disease. N Engl J Med.2023;389(10):922-938.doi:10.1056/NEJMra1903585
威尔逊病的病理生理学
在威尔逊病的基因的缺陷导致铜的转运障碍。转运障碍会减少铜向胆汁中的分泌，进而导致铜过载，最终在肝脏蓄积（出生时即开始）。转运障碍会影响铜与铜蛋白（铜蓝蛋白）的结合，进而降低血清铜蓝蛋白水平。
肝纤维化逐渐出现，最终导致肝硬化。铜从肝内扩展进入血液，然后进入其他组织。其后果危害最大的是大脑损害，同样也损害肾脏和生殖器官，还会引起溶血性贫血。铜还会沉积在角膜的后弹性层上及虹膜边缘，形成Kayser-Fleischer环。这些环似乎环绕虹膜。
威尔逊病的症状和体征
威尔逊病的症状通常出现在5岁到35岁之间，但也可以从2岁到72岁期间发生。
近一半患者，特别是青少年，首发症状为
急性、慢性活动或暴发性肝炎
当然，肝炎也可能在任何时候发生。
大约有40%的患者，特别是年轻成年人，最先出现的症状
中枢神经系统（CNS）
运动功能障碍很常见，表现为震颤、肌张力障碍、构音障碍、吞咽困难、舞蹈症、流涎、共济失调的任意组合。中枢神经系统症状也可能表现为认知或精神异常。
© Springer Science+Business Media
5%-10% 的患者，首发症状是偶然发现的金 / 淡金色凯泽 - 弗莱舍环或新月形环（由于铜沉积在角膜）、闭经或反复流产，或血尿。
威尔逊病的诊断
裂隙灯检查Kayser-Fleischer环
血清铜蓝蛋白水平，有时血清铜水平，以及24小时尿铜排泄量
必要时使用青霉胺激发试验或者肝脏活检进行确诊
对于<40岁以下且有以下任何情况的人群，应怀疑威尔逊病：
无法解释的肝脏、神经或精神疾病
不能用其他原因解释的持续肝转氨酶升高
兄弟姐妹、父母或表亲患有肝豆状核变性
若怀疑肝豆状核变性，需行裂隙灯检查（观察凯泽 - 弗莱舍环），并检测血清铜蓝蛋白水平与 24 小时尿铜排泄量 (1)。可以测量血清铜水平，但通常血清铜蓝蛋白水平足以进行诊断。通常也会检测转氨酶水平；转氨酶升高与该诊断相符。
Kayser-Fleischer环
凯泽 - 弗莱舍环合并典型运动神经异常，或铜蓝蛋白降低几乎是威尔逊病的特征性表现。罕见情况下，这些环也可出现于其他肝脏疾病（如胆道闭锁、原发性胆汁性肝硬化），但铜蓝蛋白水平通常不受影响。
铜蓝蛋白
威尔逊病患者的血清铜蓝蛋白含量（正常20～35mg/dL [200～350 mg/L]）通常低下，但也可能正常。 在杂合子异常基因携带者中或者某些其他肝脏疾病患者（如病毒性肝炎、药物或者酒精性肝病），血清铜蓝蛋白水平也是低下的。如果血清铜蓝蛋白低下同时伴有Kayser-Fleischer环，本病的诊断可以基本明确。此外，无论临床表现如何，水平<< 5 mg/dL (<< 50 mg/L) 都非常具有提示性。
血清铜
有时候需要测定血清铜含量，但结果可能高、正常或低下。
尿铜排出
威尔逊病患者的24小时尿铜排出量（正常≤30 微克 / 天）通常>100 微克 / 天。若血清铜蓝蛋白降低且尿铜排泄量升高，诊断即可明确。若指标不明确，给予青霉胺后检测尿铜排泄量（青霉胺激发试验）可能确诊；但成人通常不做此检查，因临界值尚未明确。
肝活检
对于不明确的病例（例如，转氨酶升高，无凯泽 - 弗莱舍环，铜蓝蛋白和尿铜结果不确定），可通过肝活检测量肝铜浓度来确诊。但可能出现假阴性结果，原因包括取样误差（因肝脏铜浓度有较大差异）或爆发性肝炎（坏死释放大量铜）。
威尔逊病的筛查
由于早期治疗的效果非常理想，因此应该对高危人群（其兄弟姐妹、父母亲或堂表兄弟姐妹中有威尔逊病患者）应该进行筛查 (1)。筛查包括裂隙灯检查以及转氨酶水平、血清铜和铜蓝蛋白、24小时尿铜排泄量的测量。如果条件允许，筛查应包括ATP7B基因突变检测。其中任何一项结果出现异常，都应该进一步进行肝脏活检以测定肝脏中的铜含量。
由于出生后数月内血清铜蓝蛋白的水平处于较低水平，因此筛查应该在一岁以后进行。有威尔逊病家族史且检查结果正常的<6岁的儿童，应在5到10年后复查。
诊断参考文献
1.Schilsky ML, Roberts EA, Bronstein JM, et al.A multidisciplinary approach to the diagnosis and management of Wilson disease: 2022 Practice Guidance on Wilson disease from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology.Published online December 7, 2022.doi:10.1002/hep.32801
威尔逊病的治疗
青霉胺或曲恩汀
低铜膳食
维持治疗需终身使用小剂量青霉胺、曲恩汀，或口服锌剂
无论临床症状是否出现，肝豆状核变性患者必须接受持续的终生治疗 (1)。低铜饮食（例如，避免牛肝、腰果、黑眼豌豆、蔬菜汁、贝类、蘑菇和可可）并使用青霉胺、曲恩汀，有时口服锌可以防止铜积累。应检测饮用水中的铜含量，并建议人们不要服用任何含铜的维生素或矿物质补充剂。
青霉胺是比较常用的药物螯合剂，但是具有某些副作用（如发热、皮疹、中性粒细胞减少症、血小板减少症和蛋白尿）。此外，在青霉素过敏的患者中可能出现交叉过敏。口服吡哆醇与青霉胺一起服用。少数情况下，使用青霉胺会导致神经系统症状恶化。
青霉胺的合适剂量基于尿铜排泄量和游离血清铜水平的测量结果。
盐酸曲恩汀，也是一种螯合剂，是青霉胺的替代疗法。
醋酸锌可减少肠道对铜的吸收，从而防止对青霉胺或曲恩汀不耐受或对其他药物无反应的神经系统症状患者体内铜的再蓄积。（注意: 青霉胺或曲恩汀不得同时与锌服用，因为这些药物可与锌结合，形成没有治疗效果的化合物.)
长期药物治疗依从性差的情况很常见。治疗1至5年后可以改为低剂量药物维持。建议由肝病专家进行定期随访。
对于患有威尔逊病和暴发性肝衰竭或对药物难治的严重肝功能不全的患者，肝移植可能可以挽救生命。
治疗参考文献
1.Schilsky ML, Roberts EA, Bronstein JM, et al.A multidisciplinary approach to the diagnosis and management of Wilson disease: 2022 Practice Guidance on Wilson disease from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology.Published online December 7, 2022.doi:10.1002/hep.32801
威尔逊病的预后
威尔逊病患者的预后通常良好，除非在治疗开始前疾病已进入晚期。
不经治疗的威尔逊病患者通常在30岁前夭折。
关键点
威尔逊病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，导致铜在各种器官中蓄积。
儿童期或成年期发病，通常是5岁到35岁之间。
高危人群包括具有家族史，以及不明原因的肝、神经或精神异常的患者（包括转氨酶升高水平）。
主要通过裂隙灯检查（观察凯泽 - 弗莱舍环）以及测量血清铜蓝蛋白（降低）和24小时尿铜排泄量（升高）来确诊。
患者应该遵循低铜饮食，并给予青霉胺、曲恩汀治疗。如果不能耐受这些药物或治疗无效，可以口服锌治疗。
