多发性内分泌腺瘤病，4型（MEN 4）

MEN 4的临床表现与 MEN 1基本相同，但有一些差异。与MEN1的4个甲状旁腺全部增生相比，大多数伴有甲状旁腺功能亢进症的MEN4患者仅有单个甲状旁腺腺瘤。在垂体中，分泌促肾上腺皮质激素的腺瘤是最常见的肿瘤（33%），而分泌催乳素（24%）或生长激素（19%）的肿瘤则稍少见。胰腺神经内分泌肿瘤主要表现为胃泌素瘤（33%）或无功能肿瘤（66%）（1）。

• 血钙、甲状旁腺素（PTH）、胃泌素、催乳素水平测定

MEN 4的诊断遵循与MEN 1 相同的方法，包括激素过量的血液检测和鉴定CDKN1B 基因致病突变的基因检测。由于MEN1和MEN4之间的临床相似性，具有这一系列症状的患者应该利用包括MEN1和CDKN1B的一组基因进行基因检测。

初始的实验室检查包括血清钙、甲状旁腺激素、胃泌素和催乳素水平。如果这些测试表明存在与 MEN 1 相关的内分泌异常，则可能需要进行额外的实验室或放射学测试。

胰腺或十二指肠的分泌胃泌素的胃肠胰神经内分泌（GEP-NET）肿瘤，可通过基础血浆胃泌素水平升高、对滴注钙的胃泌素反应过度、以及输注促胰液素后胃泌素反常升高作出诊断。分泌胰岛素的胰腺β细胞瘤可通过检测到空腹低血糖伴血浆胰岛素水平升高作出诊断。胰多肽或胃泌素基础水平升高或这些激素对标准餐的反应过度，可能是胰腺受累的最早征兆。

肢端肥大症可通过生长激素水平升高且不能被给予葡萄糖抑制，以及血清胰岛素样生长因子-1（生长调节素C）水平升高而确立诊断。

超声或计算机断层扫描（CT）有助于肿瘤定位。由于这些肿瘤的体积常较小且难以定位，可能需要进行其他影像学检查（例如螺旋CT、血管造影、MRI、内镜超声、术中超声扫描）。采用氟-18 [18F]标记的脱氧葡萄糖（18F-FDG）或镓-68 DOTATATE进行正电子发射断层显像（PET）/CT的胸部成像，有助于区分支气管肺神经内分泌肿瘤与良性肺结节，并可用于识别胸腺神经内分泌肿瘤。对于胰腺和十二指肠神经内分泌肿瘤，一项针对26例MEN 1患者的多种成像方式的研究表明，镓-68 DOTATATE正电子发射断层扫描/CT的敏感性是奥曲肽扫描或CT扫描的三倍；如果条件允许，此项检查应取代奥曲肽扫描用于定期成像 (1)。

• 在可能的情况下进行手术切除

• 内分泌疾病的药物治疗

MEN 4的治疗与MEN 1 的治疗相似，并在可能的情况下从肿瘤切除开始。由于MEN 4和甲状旁腺功能亢进症患者通常表现为单个腺瘤，如果在手术前发现单个腺瘤，则可能不需要探查和/或切除其他腺体。

当肿瘤无法完全切除时，可以使用药物治疗激素过量。包括：

• 奥曲肽和西那卡塞治疗甲状旁腺功能亢进引起的复发性或持续性高钙血症

• 多巴胺激动剂治疗泌乳素分泌性垂体肿瘤引起的高泌乳素血症

• 质子泵抑制剂用于控制高胃泌素血症引起的症状性消化性溃疡

• 二氮嗪或生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽）治疗胰岛素瘤引起的低血糖

• 链脲佐菌素或其他细胞毒性药物可减轻肿瘤负荷

生长抑素类似物还可以阻断其他非胃泌素分泌型胰腺肿瘤（包括神经内分泌肿瘤）的激素分泌，并且耐受性良好。

对于转移性胰腺肿瘤的姑息治疗包括肝脏减瘤手术和肝动脉化疗栓塞术。

• 对于患有甲状旁腺、胰腺和/或垂体肿瘤的患者，特别是有一种或多种此类肿瘤家族史的患者，应考虑多发性内分泌肿瘤4型（MEN 4）。

• 临床表现主要为激素分泌过多，尤其是由于甲状旁腺功能亢进症引起的高钙血症，尽管与 MEN 1 患者相比，这些通常发生在较大年龄。

• 患者应进行 CDKN1B 基因突变的基因检测，并对作为该综合征一部分的其他肿瘤进行临床评估。

• 尽可能切除肿瘤，但病变往往是多发性的和/或难以发现的。

• 有时激素过多可以通过药物进行控制。