女孩第一个性发育的里程碑是乳房开始增大，接着是阴毛初现，随即腋毛出现和月经初潮，传统上发生在青春期乳房开始发育后的2至3年。
青春期－女性性征发育时期
长条表示正常范围。 |
男孩第一个性发育的里程碑是睾丸开始增大，接着是阴茎增大，阴毛腋毛出现。
青春期--男性性征发育时期
直方图指示正常范围。目前无体质改变的平均值。 |
阴毛腋毛出现也称为肾上腺皮质功能初现。约有 10%的儿童可能在性腺初潮前出现肾上腺皮质发育（肾上腺皮质发育过早）。虽然性腺功能初见和肾上腺功能初现可以具有重叠的迹象，它们被独立地调节。
传统上，性早熟的定义是女孩在8岁之前，男孩在9岁之前。然而，目前的定义取决于青春期开始的可靠人群标准（即青春期转折点发生的时间）；由于美国开始较早，尤其是女性，这些传统标准正在重新评估。乳房发育正在越来越低龄化。这一趋势反映了肥胖流行，体重指数较高（>85%）与乳房发育过早相关。
种族和民族差异也可能是原因之一，例如，与白人女孩（7 岁时 10.4%，8 岁时 18.3%）和西班牙裔女孩（7 岁时 14.9%，8 岁时 30.9%）相比，黑人女孩早期乳房变化的比例较高（7 岁时 23.4%，8 岁时 42.9%）（1）。正常青春期的下限可能是白人女孩7岁，黑人女孩6岁，但这一点仍存在争议。早期乳房发育的平均年龄：白人女孩9.5~10岁、黑人女孩8.5~9岁（范围8～13岁）。黑人女孩阴毛生长的平均年龄为9.5岁，白人女孩为10.5岁。 然而，月经初潮的年龄没有急剧下降，在过去30年中平均下降了3个月（黑人女孩的平均年龄为11.5岁，白人女孩的平均年龄为12.5岁）。这些研究结果表明，如果儿童健康状况良好，并且预计能达到其完全的成年身高潜能，那么可以放宽评估引起性早熟疾病的指导原则。
参考文献
1.Biro FM, Galvez MP, Greenspan LC, et al.Pubertal assessment method and baseline characteristics in a mixed longitudinal study of girls. Pediatrics.2010;126(3):e583-e590.doi:10.1542/peds.2009-3079
性早熟的分类
性早熟分为两种类型：
促性腺激素释放激素（GnRH）依赖型（中枢型性早熟）
非GnRH依赖型（外周性激素效应）
GnRH依赖性性早熟总体上更常见，女孩的发生率是男孩的5至10倍。GnRH依赖型下丘脑垂体轴激活，引起性腺的长大和成熟、第二性征发育、精子或卵子发生。
非GnRH依赖型性早熟较少见。第二性征是由于循环中的雌激素或雄激素水平较高，而没有激活下丘脑-垂体轴。
性早熟还可以根据是性腺初潮还是肾上腺初潮来分类。对于女孩而言，性发育包括乳房发育、体型变化、子宫发育以及最终月经初潮。男孩的性发育则包括睾丸增大、阴茎增大、阴毛、面部毛发和腋毛的初次出现、成年体味以及面部皮肤油脂增多或痤疮。对于男孩和女孩而言，肾上腺皮质功能初现都涉及体毛发育、体味和痤疮。
青春期发育不全或不持续较为常见，多数表现为孤立的乳房早发育或早发性肾上腺功能初现。患有乳房早发育的女孩通常在出生后头2年内出现乳房发育，但这种变化并不伴随青春期激素水平升高、月经初潮、X光检查显示骨龄提前、雄性激素作用或生长加速等现象。孤立性肾上腺功能初现同样与进行性青春期发育无关。
患有肾上腺皮质早现的儿童可能出现肾上腺雄激素分泌增多的表现（如阴毛生长、痤疮、体味），这些症状通常进展缓慢，且一般不会伴随线性生长的加速。早发肾上腺皮质功能初现可能与青春期后期发生的多囊卵巢综合征有关。
性早熟的病因
促性腺激素释放激素依赖型性早熟
大多数女孩患儿一般找不到特殊的原因。在没有中枢神经系统疾病的特定症状或体征的情况下，颅内异常的可能性取决于青春期开始的年龄（女孩<6岁）和性别（在男孩中更常见）。
总体而言，受影响的男孩比女孩更有可能出现可识别的颅骨病变（一项对 205 名儿童的研究表明，男孩患颅骨病变的可能性为 13% 比女孩患颅骨病变的可能性为 2%）（1）。此类病变包括颅内肿瘤（尤其是下丘脑或松果体区域，包括错构瘤）、神经胶质瘤、生殖细胞瘤和腺瘤。
神经纤维瘤和其他一些少见中枢神经系统疾病也可能与性早熟有关。
中枢性性早熟也可以源于医源性原因（例如，手术，放射或癌症化疗）。
GnRH 依赖性性早熟的家族史是另一个危险因素。迄今为止，已经在几个基因中发现了突变，但测试仍处于起步阶段。
促性腺激素释放激素不依赖型性早熟
促性腺激素释放激素不依赖型性早熟的病因取决于主要的性激素效应（雌激素或雄激素），并且物理变化通常与正常青春期发育明显不一致。
雌激素效应最常见的病因是卵泡性卵巢囊肿；其他原因包括颗粒细胞-卵泡膜细胞瘤以及McCune-Albright综合征（该综合征表现为卵泡性囊肿、多骨性纤维性发育不良和咖啡牛奶斑三联征）。
肾上腺酶缺陷，特别是先天性肾上腺增生，是任何性别的儿童中最常见的雄激素过量的病理形式。
非依赖性性早熟的其他病因包括：家族性男性促性腺激素非依赖性性早熟（由黄体生成素[LH]受体基因激活突变所致）、睾酮分泌的睾丸肿瘤、少数情况下由特定肿瘤产生的异位β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)产生、以及偶发的McCune-Albright综合征。
病因参考文献
1.Hansen AB, Renault CH, Wøjdemann D, et al: Neuroimaging in 205 consecutive Children Diagnosed with Central Precocious Puberty in Denmark. Pediatr Res 93(1):125-130, 2023.doi: 10.1038/s41390-022-02047-2
性早熟的症状和体征
身体变化通常是那个性别的儿童的正常青春期的变化，除了发病年龄。
在女性中，乳房开始发育，并出现阴毛、腋毛或两者兼有。 女孩可能会月经来潮。
在男性中，面部、腋下及阴部毛发开始生长，阴茎也会发育增大；至于睾丸是否随之增大，则取决于具体病因。
无论是男性还是女性，都会出现体味、痤疮和行为变化。
青春期生长突增在两性中均有表现（女性出现在青春期早期至中期，男性则见于青春期中期至晚期），但骨骺过早闭合会导致成年后身材矮小。性早熟时睾丸或卵巢增大，但在孤立性肾上腺功能初现时睾丸或卵巢不增大。
性早熟的诊断
X射线测量骨龄
血清激素测量
可能需要盆腔超声检查和脑部MRI
性早熟的诊断是基于临床的。左手及腕部X光检查用于评估性激素影响导致的骨骼成熟加速情况。除非病史和检查显示异常，否则不需要对青春期发育里程碑在人口标准1年内的儿童进行进一步评估。对于仅有孤立性肾上腺功能早现的男孩和女孩，以及仅有乳房早发育的女孩，只要X线检查证实骨骼成熟未加速，便无需进一步评估。
当需要进一步评估时，应根据现有特征选择血液检查。对于主要有雄激素影响的患者，最有用的初始检测包括检测总睾酮、硫酸脱氢表雄酮、17-羟基孕酮和黄体生成素（LH）；所有这些都应使用专为儿科患者设计的高灵敏度测定法进行测量，最好在早晨进行。测量早晨的 LH 水平是诊断 GnRH 依赖性性早熟的最佳初始生化检测，其值 > 0.2 至 0.3 mIU/L（> 0.2 至 0.3 单位/L）被认为是青春期（1)，具体取决于检测方法。对于只有雌激素作用的患者，对女孩最有用的筛查包括超敏感的LH和雌二醇，对男孩则包括LH、β-人绒毛膜促性腺激素和雌二醇。促卵泡激素 (FSH) 水平在区分 GnRH 依赖性性早熟儿童和非进行性变异儿童方面的作用有限。
如果任何类固醇水平升高，骨盆和肾上腺超声可能是有用的。可以进行脑部 MRI 检查以排除 6 岁以下女性、患有 GnRH 依赖性性早熟的男性或任何患有 GnRH 依赖性性早熟并有中枢症状（例如头痛、视力变化）的儿童的颅内异常。
当初始测试在临床进展性青春期的背景下没有结论时，GnRH刺激试验可用于证实GnRH依赖性性早熟。此前采用 GnRH 激动剂 戈那瑞林 进行 1 小时刺激试验，但是由于 戈那瑞林 已停产，现改用其它 GnRH 激动剂例如 亮丙瑞林 替代。GnRH 刺激试验可行，因为GnRH激动剂对促性腺激素具有初始刺激作用。皮下注射醋酸亮丙瑞林，在0、1和2小时时测量LH、FSH、睾酮（仅限男孩）和雌二醇（仅限女孩）。24 小时后亮丙瑞林， 雌二醇 可以进行测量以提高测试的灵敏度（如果 > 50 pg/mL [> 184 pmol/L] 则被视为青春期）（2）。
对于GnRH依赖型性早熟，促性腺激素反应呈青春期水平，经亮丙瑞林刺激后LH水平> 5.00 mIU/L (> 5 units/L) (1)。对于GnRH非依赖型性早熟中，促性腺激素对亮丙瑞林的反应呈青春期前水平。
对于 GnRH 依赖性性早熟的家族性病例，可以考虑进行基因检测，但这仍然存在争议。
诊断参考
1.Bangalore Krishna K, Fuqua JS, et al: Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children: Update by an International Consortium. Horm Res Paediatr 91(6):357-372, 2019.doi: 10.1159/000501336
2.Sathasivam A, Garibaldi L, Shapiro S, et al: Leuprolide stimulation testing for the evaluation of early female sexual maturation. Clin Endocrinol (Oxf) 73(3):375-381, 2010.doi: 10.1111/j.1365-2265.2010.03796.x
性早熟的治疗
对于 GnRH 依赖性性早熟，可使用 GnRH 激动剂治疗
对于 GnRH 不依赖的性早熟，雄激素或 雌激素 拮抗疗法
很少切除肿瘤
若青春期发育里程碑与人群标准相差在1年以内，则仅需给予安抚并定期复查即可。过早肾上腺功能初现或乳房发育不需要治疗，但应定期复查以检查是否后续发展为性早熟。
促性腺激素释放激素依赖型性早熟
对于 GnRH 依赖性性早熟，GnRH 激动剂可以抑制垂体 LH 和 FSH 的分泌。使用 GnRH 激动剂治疗的决定取决于患者的年龄、青春期进展速度、身高速度和骨龄 X 射线上骨骼成熟的速度。GnRH 激动剂可用于促进儿童成年身高发育，其中青春期进展较快的小年龄患儿（女孩＜7岁、男孩＜9岁）获益更显著，该治疗还可能缓解心理社会压力（但关于这一干预措施潜在影响的数据支持较为有限）。停止治疗的决定应该个体化，并且应该在同龄人同时进入青春期的年龄左右。
治疗方案包括醋酸亮丙瑞林注射剂（皮下或肌肉注射）、曲普瑞林注射剂（肌肉注射）或组胺瑞林植入剂（每年更换一次）。必须每 3 到 6 个月监测对治疗的反应，并相应地调整药物剂量，通常直到女孩 11 岁和男孩 12 岁 (1, 2)。
对于McCune-Albright综合征的女孩，芳香酶抑制剂（如来曲唑和阿那曲唑）已被用于降低雌二醇水平，但疗效存在差异。
促性腺激素释放激素不依赖型性早熟
治疗参考文献
1.Krishna KB, Fuqua JS, Rogol AD, et al: Use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children: Update by an international consortium.Horm Res Paediatr 91(6):357–372, 2019. doi: 10.1159/000501336
2.Kilberg MJ, Vogiatzi MG: Approach to the Patient: Central Precocious Puberty. J Clin Endocrinol Metab 108(8):2115-2123, 2023.doi: 10.1210/clinem/dgad081
3.Aguirre RS, Eugster EA: Central precocious puberty: From genetics to treatment.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 32(4):343–354, 2018. doi: 10.1016/j.beem.2018.05.008
4.Latronico AC, Brito VN, Carel J-C: Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty.Lancet Diabetes Endocrinol 4(3):265–274, 2016. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00380-0
关键点
性早熟是指性发育开始的年龄早于人群平均水平的情况。
最常见的是，由于下丘脑-垂体轴被激活（促性腺激素释放激素依赖性性早熟），第二性征过早发育；其病因通常不明（特发性），但部分患儿存在中枢神经系统异常。
较不常见的是，原因是由先天性肾上腺增生或各种性腺肿瘤引起的雌激素或雄激素（促性腺激素释放激素非依赖型性早熟）的高循环水平。
通过骨龄X光片以及检测LH和睾酮（男孩）和雌二醇（女孩）进行诊断。
使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂亮丙瑞林、曲普瑞林或组氨瑞林治疗GnRH依赖性性早熟。
根据病因治疗GnRH非依赖型性早熟，包括给予雄激素或雌激素拮抗剂及切除肿瘤。
