性早熟是在性成熟的平均年龄之前开始。诊断需与人群标准进行比较，通过左手及腕部X光片评估骨骼成熟度并检查是否存在骨生长加速，同时根据检查结果及激素激活的可能来源，测定血清中促性腺激素、性腺及肾上腺类固醇水平。根据不同病因进行治疗。
女孩第一个性发育的里程碑是乳房开始增大，接着是阴毛初现，随即腋毛出现和月经初潮，传统上发生在青春期乳房开始发育后的2至3年。
青春期－女性性征发育时期
长条表示正常范围。 |
男孩的首个青春期标志通常是睾丸增大（通常≥4毫升，有时为3毫升），随后是阴茎增大以及阴毛和腋毛的出现。
青春期--男性性征发育时期
直条图指示正常范围。目前无体质改变的平均值。 |
正常青春期的启动始于下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活，导致肾上腺雄激素生成增加（例如硫酸脱氢表雄酮[DHEA-S]），这一过程称为肾上腺功能初现。女孩和男孩的肾上腺功能初现会导致阴毛和腋毛发育（阴毛初现）、体毛、体味以及痤疮的出现。
在女孩中，性腺发育初现包括乳房发育（乳房初现）、体型改变、子宫发育，最终月经初潮。在男孩中，性腺功能初现包括睾丸增大和阴茎生长。
虽然性腺功能初见和肾上腺功能初现可以具有重叠的迹象，它们被独立地调节。少数儿童的阴毛初现可能发生在性腺初现之前，作为正常青春期发育的一部分。（有关女性正常性分化与青春期发育的更多信息，请参见青春期；关于男性，请参见性分化、肾上腺功能初现与青春期）。
性早熟的传统定义是女孩在8岁前或男孩在9岁前开始性成熟。然而，目前的定义取决于青春期开始的可靠人群标准（即青春期转折点发生的时间）；由于美国开始较早，尤其是女性，这些传统标准正在重新评估 (1, 2)。乳房发育正在越来越低龄化。这一趋势反映了肥胖流行，体重指数较高（>85%）与乳房发育过早相关。尽管乳房发育开始的年龄有所提前，但月经初潮年龄的下降幅度并不那么显著，50至70年间平均仅下降5至6个月，且其中大部分下降发生在过去30年（3、4）。
种族和民族一直被视为性早熟的危险因素（5），但人们对此方法的有效性提出了担忧，因为种族既是一种缺乏生物学或遗传学基础的社会建构，也可能作为其他变量（如肥胖、环境暴露、心理压力、健康的社会决定因素）的替代指标（6）。
参考文献
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3.Finer LB, Philbin JM.Trends in ages at key reproductive transitions in the United States, 1951-2010. Womens Health Issues.2014;24(3):e271-e279.doi:10.1016/j.whi.2014.02.002
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6.Osinubi AA, Lewis-de Los Angeles CP, Poitevien P, Topor LS.Are Black Girls Exhibiting Puberty Earlier?Examining Implications of Race-Based Guidelines. Pediatrics.2022;150(2):e2021055595.doi:10.1542/peds.2021-055595
性早熟的分类
性早熟分为两种类型：
促性腺激素释放激素（GnRH）依赖型（中枢型性早熟）
非GnRH依赖型（外周性激素效应）
GnRH依赖性性早熟总体上更常见，女孩的发生率更高（1）。GnRH依赖型下丘脑垂体轴激活，引起性腺的长大和成熟、第二性征发育、精子或卵子发生。
非GnRH依赖型性早熟较少见。第二性征是由于循环中的雌激素或雄激素水平较高，而没有激活下丘脑-垂体轴。
性早熟还可以根据是性腺初潮还是肾上腺初潮来分类。
青春期发育不全或不持续较为常见，多数表现为孤立的乳房早发育或早发性肾上腺功能初现。患有乳房早发育的女孩通常在出生后头2年内出现乳房发育，但这种变化并不伴随青春期激素水平升高、月经初潮、X光检查显示骨龄提前、雄性激素作用或生长加速等现象。孤立性肾上腺功能初现同样与进行性青春期发育无关。
患有肾上腺皮质早现的儿童可能出现肾上腺雄激素分泌增多的表现（如阴毛生长、痤疮、体味），这些症状通常进展缓慢，且一般不会伴随线性生长的加速。过早的肾上腺功能初现可能与青春期后期发生多内分泌代谢性卵巢综合征有关（2）。
分类参考
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2.Rosenfield RL.Normal and Premature Adrenarche. Endocr Rev.2021;42(6):783-814.doi:10.1210/endrev/bnab009
性早熟的病因
促性腺激素释放激素依赖型性早熟
大多数女孩患儿一般找不到特殊的原因 (1)。在没有中枢神经系统疾病的特定症状或体征的情况下，颅内异常的可能性取决于青春期开始的年龄（女孩<6岁）和性别（在男孩中更常见） (2)。
总体而言，受影响的男孩比女孩更有可能出现可识别的颅骨病变（一项对 205 名儿童的研究表明，男孩患颅骨病变的可能性为 13% 比女孩患颅骨病变的可能性为 2%）（3）。此类病变包括颅内肿瘤（尤其是下丘脑或松果体区域，包括错构瘤）、神经胶质瘤、生殖细胞瘤和腺瘤。这些病变不常见，且常伴有中枢神经系统症状（例如视力改变、严重头痛）。
神经纤维瘤和其他一些少见中枢神经系统疾病也可能与性早熟有关。多种遗传综合征也与性早熟相关，包括罗素-西尔弗综合征。
中枢性性早熟也可以源于医源性原因（例如，手术，放射或癌症化疗）。
GnRH 依赖性性早熟的家族史是另一个危险因素(4)。目前已发现多个基因存在突变（例如，MKRN3、DLK1、KISS1），但单基因病因较为罕见（1）。促性腺激素释放激素依赖性性早熟的发病率日益增高，提示环境因素（例如肥胖与体脂增加、内分泌干扰物）在其中发挥了重要作用。
促性腺激素释放激素不依赖型性早熟
促性腺激素释放激素不依赖型性早熟的病因取决于主要的性激素效应（雌激素或雄激素），并且物理变化通常与正常青春期发育明显不一致。
雌激素效应最常见的病因是卵泡性卵巢囊肿；其他原因包括颗粒细胞-卵泡膜细胞瘤以及McCune-Albright综合征（该综合征表现为卵泡性囊肿、多骨性纤维性发育不良和咖啡牛奶斑三联征）。
肾上腺酶缺陷，特别是21-羟化酶缺乏症先天性肾上腺增生，是任何性别的儿童中最常见的雄激素过量的病理形式（5，6）。
非依赖性性早熟的其他病因包括：家族性男性促性腺激素非依赖性性早熟（由黄体生成素[LH]受体基因激活突变所致）、睾酮分泌的睾丸肿瘤、少数情况下由特定肿瘤产生的异位β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）产生，这会激活睾丸中的LH受体，以及偶发的McCune-Albright综合征。意外外源性接触成人用透皮睾酮，也可能是促性腺激素非依赖性性早熟的一个被忽视的原因。
病因参考文献
1.Cheuiche AV, da Silveira LG, de Paula LCP, Lucena IRS, Silveiro SP.Diagnosis and management of precocious sexual maturation: an updated review. Eur J Pediatr.2021;180(10):3073-3087.doi:10.1007/s00431-021-04022-1
2.Zevin EL, Eugster EA.Central precocious puberty: a review of diagnosis, treatment, and outcomes. Lancet Child Adolesc Health.2023;7(12):886-896.doi:10.1016/S2352-4642(23)00237-7
3.Hansen AB, Renault CH, Wøjdemann D, et al.Neuroimaging in 205 consecutive Children Diagnosed with Central Precocious Puberty in Denmark. Pediatr Res.2023;93(1):125-130.doi: 10.1038/s41390-022-02047-2
4.Tinano FR, Canton APM, Montenegro LR, et al.Clinical and Genetic Characterization of Familial Central Precocious Puberty. J Clin Endocrinol Metab.2023;108(7):1758-1767.doi:10.1210/clinem/dgac763
5.Esquivel-Zuniga MR, Kirschner CK, McCartney CR, Burt Solorzano CM.Non-PCOS Hyperandrogenic Disorders in Adolescents. Semin Reprod Med.2022;40(1-02):42-52.doi:10.1055/s-0041-1742259
6.Idkowiak J, Elhassan YS, Mannion P, et al.Causes, patterns and severity of androgen excess in 487 consecutively recruited pre- and post-pubertal children. Eur J Endocrinol.2019;180(3):213-221.doi:10.1530/EJE-18-0854
性早熟的症状和体征
GnRH依赖性性早熟的身体变化，通常与该性别儿童正常青春期时的变化一致，唯发病年龄除外。
在女性中，乳房开始发育，并出现阴毛、腋毛或两者兼有。 女孩可能会月经来潮。月经发生在乳房发育后2~3年。肾上腺功能初现的时间不会影响月经。
在男性中，面部、腋下及阴部毛发开始生长，阴茎也会发育增大；至于睾丸是否随之增大，则取决于具体病因。
无论是男性还是女性，都会出现体味、痤疮和行为变化。
青春期生长突增在两性中均有表现（女性出现在青春期早期至中期，男性则见于青春期中期至晚期），但骨骺过早闭合会导致成年后身材矮小。卵巢或睾丸增大出现在性早熟中，但在孤立性肾上腺功能初现提前中则不存在。
性早熟儿童可能面临更高的欺凌和精神疾病风险（包括抑郁、焦虑、注意缺陷障碍、进食障碍等）（1，2，3）。
在促性腺激素释放激素非依赖性性早熟中，身体变化通常与正常青春期发育显著不一致，并取决于主要的性类固醇效应（雄激素性或雌激素性）。
症状和体征参考
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性早熟的诊断
骨龄 X 光检查
血清激素测量
可能需要脑部MRI或盆腔超声检查
性早熟的诊断是基于临床的。左手及腕部X光检查用于评估性激素影响导致的骨骼成熟加速情况。除非病史和检查显示异常，否则不需要对青春期发育里程碑在人口标准1年内的儿童进行进一步评估。对于仅有孤立性肾上腺功能早现的男孩和女孩，以及仅有乳房早发育的女孩，只要X线检查证实骨骼成熟未加速，便无需进一步评估。
激素检测
当需要进一步评估时，应根据现有特征选择血液检查。
对于基于性腺变化证据（如乳房初现或睾丸增大）而疑似促性腺激素释放激素依赖性性早熟的患者，应测量黄体生成素（LH）以及性别特异性性腺类固醇（女性为雌二醇，男性为睾酮）。LH水平应使用专为儿科患者设计的高灵敏度检测方法测量，最好在早晨进行。测量早晨的 LH 水平是诊断 GnRH 依赖性性早熟的最佳初始生化检测，其值 > 0.2 至 0.3 mIU/L（> 0.2 至 0.3 单位/L）被认为是青春期（1)，具体取决于检测方法。该检测可区分促性腺激素释放激素依赖性性早熟与促性腺激素释放激素非依赖性性早熟。该检测也有助于确定体格检查结果不明确（例如，在体重指数升高的女性中，区分真正的乳腺组织与脂肪性乳房）的患者是否患有中枢性性早熟。
对于临床上青春期进行性发育的儿童，若初始LH水平无法明确诊断，可考虑采用GnRH激动剂亮丙瑞林进行GnRH激发试验，以确认疑似GnRH依赖性性早熟。可进行GnRH激发试验，因为GnRH激动剂对促性腺激素具有初始刺激作用。为了评估醋酸亮丙瑞林对促性腺激素的初始刺激作用，采用皮下给药方式，并在0、1、2小时分别检测LH、促卵泡激素（FSH）、睾酮（仅限男孩）以及雌二醇（仅限女孩）。在给予亮丙瑞林后24小时，可测量雌二醇水平以提高检测策略的敏感性，若雌二醇水平>50 pg/mL [>184 pmol/L])则视为青春期水平（2）。在男性中，可检测亮丙瑞林给药后24小时睾酮水平，但目前对于构成青春期水平的标准尚无共识（例如，一项研究报告 > 25 ng/dL (0.87 nmol/L) 为青春期水平）(3)。
对于GnRH依赖型性早熟，促性腺激素反应呈青春期水平，受刺激的LH水平> 5.00 mIU/L (> 5 units/L) (1)。在GnRH非依赖型性早熟中，促性腺激素对亮丙瑞林的反应呈青春期前状态，应考虑外周性性早熟的病因。
对于以雄激素效应为主的患者，最有价值的初步检测包括总睾酮、DHEA-S、17-羟孕酮以及儿童LH的测定。
对于仅有雌激素作用的患者，女孩最有效的筛查包括超敏LH和雌二醇。尽管以雌激素效应为主的性早熟在男孩中罕见，但在这种情况下诊断检测应包括LH、β-人绒毛膜促性腺激素和雌二醇。
雌二醇和总睾酮水平是首选的性激素测量指标。然而，雌二醇和睾酮水平必须谨慎解读。尽管性早熟患者中通常可见较高水平，但低水平或青春期前水平并不能排除诊断，因为这些检测方法的灵敏度可能不足以识别性早熟。
FSH水平在区分 GnRH 依赖性性早熟儿童和非进行性变异儿童方面的作用有限。
影像学检查
可以进行脑部 MRI 检查以排除 6 岁以下女性、患有 GnRH 依赖性性早熟的男性或任何患有 GnRH 依赖性性早熟并有中枢症状（例如头痛、视力变化）的儿童的颅内异常。对于年龄在6至8岁、无症状的GnRH依赖性性早熟女性，常规MRI扫描并非必要，因为与小于6岁女性（患病率25%）相比，6至8岁女性颅内病变的发生率较低（最高3%）（4）。
在促性腺激素释放激素非依赖性青春期患者中，如果卵巢、睾丸或肾上腺类固醇水平升高，盆腔和肾上腺超声可能有用。G
其他检查
对于 GnRH 依赖性性早熟的家族性病例，可以考虑进行基因检测(5)。
诊断参考
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2.Sathasivam A, Garibaldi L, Shapiro S, et al: Leuprolide stimulation testing for the evaluation of early female sexual maturation. Clin Endocrinol (Oxf).2010;73(3):375-381.doi: 10.1111/j.1365-2265.2010.03796.x
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性早熟的治疗
对于 GnRH 依赖性性早熟，可使用 GnRH 激动剂治疗
对于 GnRH 不依赖的性早熟，雄激素或 雌激素 拮抗疗法
很少切除肿瘤
若青春期发育里程碑与人群标准相差在1年以内，则仅需给予安抚并定期复查即可。过早肾上腺功能初现或乳房发育不需要治疗，但应定期复查以检查是否后续发展为性早熟。
促性腺激素释放激素依赖型性早熟
对于 GnRH 依赖性性早熟，GnRH 激动剂可以抑制垂体 LH 和 FSH 的分泌 (1)。在LH和FSH的初始一过性刺激后，长效储库型促性腺激素释放激素激动剂通过完全但可逆的垂体轴抑制发挥作用。使用 GnRH 激动剂治疗的决定取决于患者的年龄、青春期进展速度、身高速度和骨龄 X 射线上骨骼成熟的速度。GnRH 激动剂可用于促进儿童成年身高发育，其中青春期进展较快的小年龄患儿（女孩＜7岁、男孩＜9岁）获益更显著，该治疗还可能缓解心理社会压力（但关于这一干预措施潜在影响的数据支持较为有限）。停止治疗的决定应该个体化，并且应该在同龄人同时进入青春期的年龄左右。
治疗方案包括醋酸亮丙瑞林注射剂（皮下或肌注）、曲普瑞林注射剂（肌注）或组氨瑞林植入剂等（1、2、3）。必须每 3 到 6 个月监测对治疗的反应，并相应地调整药物剂量，通常直到女孩 11 岁和男孩 12 岁。
对于McCune-Albright综合征的女孩，芳香酶抑制剂（如来曲唑和阿那曲唑）已被用于降低雌二醇水平，但疗效存在差异 (4)。
促性腺激素释放激素不依赖型性早熟
男孩若出现GnRH非依赖性性早熟，且病因为家族性男性非促性腺激素依赖性性早熟，则联合使用雄激素拮抗剂（如螺内酯）与第三代芳香化酶抑制剂，可改善雄激素过多所致的影响（4）。芳香化酶抑制剂已用于治疗McCune-Albright综合征中的促性腺激素非依赖性性早熟，但只有来曲唑被证明对其治疗有效（4）。抗真菌药物酮康唑可降低家族性男性限性性早熟男孩的睾酮水平。治疗21-羟化酶先天性肾上腺皮质增生症取决于亚型（经典型 vs 非经典型）；控制不佳的21-羟化酶缺乏症患者也可能出现GnRH依赖性性早熟，需要GnRH激动剂治疗。
若促性腺激素非依赖性性早熟是由产激素肿瘤引起（如女孩的颗粒细胞-卵泡膜细胞瘤、男孩的睾丸肿瘤），则应手术切除该肿瘤。然而，女孩需要延长随访时间来确认对侧卵巢有无复发 (5, 6)。
若GnRH非依赖性性早熟系因接触成人使用的皮肤外用雄激素产品所致，停止接触后男性化应为一过性，且睾酮水平应恢复正常。
治疗参考文献
1.Zevin EL, Eugster EA.Central precocious puberty: a review of diagnosis, treatment, and outcomes. Lancet Child Adolesc Health.2023;7(12):886-896.doi:10.1016/S2352-4642(23)00237-7
2.Krishna KB, Fuqua JS, Rogol AD, et al.Use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children: Update by an international consortium.Horm Res Paediatr. 2019;91(6):357-372. doi: 10.1159/000501336
3.Kilberg MJ, Vogiatzi MG.Approach to the Patient: Central Precocious Puberty. J Clin Endocrinol Metab.2023;108(8):2115-2123.doi: 10.1210/clinem/dgad081
4.Cheuiche AV, da Silveira LG, de Paula LCP, Lucena IRS, Silveiro SP.Diagnosis and management of precocious sexual maturation: an updated review. Eur J Pediatr.2021;180(10):3073-3087.doi:10.1007/s00431-021-04022-1
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关键点
性早熟是指性发育开始的年龄早于人群平均水平的情况。
最常见的情况是，下丘脑-垂体轴被激活（促性腺激素释放激素依赖性，即中枢性性早熟），导致第二性征过早发育；通常原因不明，但有时是由中枢神经系统异常所致。
较少见的情况下，病因是先天性肾上腺增生或各种性腺肿瘤导致的高循环水平雌激素或雄激素（促性腺激素非依赖性，或外周性性早熟）。
GnRH依赖性性早熟的诊断通过骨龄X线片以及LH和睾酮（男孩）、雌二醇（女孩）的测量来确定。
对于 GnRH 依赖性性早熟，使用 GnRH 激动剂治疗。
根据病因治疗GnRH非依赖型性早熟，包括给予雄激素或雌激素拮抗剂及切除肿瘤。
