Von Hippel-Lindau病是一种罕见的遗传性神经皮肤疾病，特征是多器官的良性或恶性肿瘤。使用临床标准和/或分子遗传学检测进行诊断。治疗方式包括手术或有时采用放射治疗，对于视网膜血管瘤，可采用激光凝固或冷冻治疗。贝组替凡和帕唑帕尼属于靶向治疗药物，能够使患有 VHL 相关癌症的患者肿瘤缩小。
冯·希佩尔-林道（VHL）病是一种神经皮肤综合征，以常染色体显性遗传方式遗传，具有可变的外显率。
VHL 基因是位于 3 号染色体（3p25.3）短臂上的肿瘤抑制基因。已经在冯·希佩尔-林道病患者中鉴定出该基因超过1500种不同的变异。既有家族性（遗传性）病例，也有新发突变病例（1）。也有嵌合体形式的报道（2）。
VHL基因的变异导致翻译出的VHL蛋白功能丧失，并持续激活缺氧诱导因子（HIF）通路，从而驱动多器官高度血管化肿瘤的发生。
一项丹麦纵向队列研究显示，VHL病的汇总出生发病率为每27,300人中有1例（3）。一项来自英国的VHL病研究估计其出生发病率为每36,000人中就有1例（4）。
冯·希佩尔-林道病最常导致：
小脑血管母细胞瘤
视网膜血管瘤
肿瘤，包括嗜铬细胞瘤和囊肿（肾、肝、胰腺或生殖道），可以发生在其他器官。约4%的希佩尔-林道（VHL）病患者会发生内耳内淋巴囊肿瘤，威胁听力（5）；但该风险可能高达16%（1）。患肾细胞癌的风险随年龄增长而增加；终身风险可能高达70%（6）。
表现通常出现在10岁和30岁之间，但可以提早出现。
参考文献
1.van Leeuwaarde RS, Ahmad S, van Nesselrooij B, Zandee W, Giles RH.Von Hippel-Lindau Syndrome.In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®.Seattle (WA): University of Washington, Seattle; May 17, 2000.
2.Mikhaylenko DS, Kuryakova NB, Efremova AV, et al.Mosaic Form of von Hippel-Lindau Syndrome: Case Report and Literature Review. Int J Mol Sci.2025;26(6):2751.Published 2025 Mar 19.doi:10.3390/ijms26062751
3.Binderup ML, Galanakis M, Budtz-Jørgensen E, Kosteljanetz M, Luise Bisgaard M.Prevalence, birth incidence, and penetrance of von Hippel-Lindau disease (vHL) in Denmark. Eur J Hum Genet.2017;25(3):301-307.doi:10.1038/ejhg.2016.173
4.Maher ER, Iselius L, Yates JR, et al.Von Hippel-Lindau disease: a genetic study. J Med Genet.1991;28(7):443-447.doi:10.1136/jmg.28.7.443
5.Bausch B, Wellner U, Peyre M, et al.Characterization of endolymphatic sac tumors and von Hippel-Lindau disease in the International Endolymphatic Sac Tumor Registry. Head Neck.2016;38 Suppl 1:E673-E679.doi:10.1002/hed.24067
6.Maher ER, Neumann HP, Richard S.von Hippel-Lindau disease: a clinical and scientific review. Eur J Hum Genet.2011;19(6):617-623.doi:10.1038/ejhg.2010.175
希佩尔-林道病的症状和体征
希佩尔-林道病的症状取决于肿瘤的大小和位置。症状可能包括头痛、头晕、听力丧失、乏力、共济失调、视力受损、血尿、胁腹痛及高血压。
视网膜血管瘤表现为从视盘延伸至周边肿瘤的扩张动脉，伴有一条充盈的静脉。这些血管瘤通常无症状，但若位于中心区且增大，可能会导致严重的视力丧失。这些肿瘤会增加视网膜脱离、黄斑水肿、青光眼的风险。
若不治疗，Von Hippel-Lindau病可能会导致失明、脑损伤或死亡。死亡通常由小脑血管母细胞瘤或肾细胞癌的并发症引起。
希佩尔-林道病的诊断
直接眼底镜检
中枢神经系统成像，通常MRI
有时分子遗传学检测
有时进行血液或尿液检测
有时进行听力测定
对于VHL病相关癌症的诊断，应从幼儿期开始并持续终生，对所有存在风险的器官系统进行系统性筛查。
有多种诊断标准可用（荷兰、丹麦和国际共识标准）（1–3）。根据荷兰或丹麦标准，满足以下任一标准即可诊断为VHL病：
希佩尔-林道病家族史且存在≥1个冯·希佩尔-林道肿瘤（视网膜、脑或脊髓血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、肾细胞癌或胰腺神经内分泌肿瘤）
无明确希佩尔-林道病家族史的患者出现≥2个特征性冯·希佩尔-林道肿瘤
这张未增强的矢状位 T1 加权磁共振图像显示小脑下部存在部分囊性和实性肿块，伴有占位效应。这是血管母细胞瘤最常见的影像学表现。这种肿瘤在Hippel-Lindau病患者中发生率较高。
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即使临床特征不明确，也可通过分子遗传学检测VHL基因是否存在杂合变异（致病性或可能致病性）来确诊。
每年通过血液或尿液分馏甲氧基肾上腺素检测进行嗜铬细胞瘤监测。
听力损失检测（特别是针对可能患有内淋巴囊肿瘤的患者）需要进行完整的听力学评估。
如果在患者中检测到VHL基因的特定变异，则应进行基因检测以确定高风险家族成员是否也携带该变异。
诊断参考
1.Louise M Binderup M, Smerdel M, Borgwadt L, et al.von Hippel-Lindau disease: Updated guideline for diagnosis and surveillance. Eur J Med Genet.2022;65(8):104538.doi:10.1016/j.ejmg.2022.104538
2.Hes FJ, van der Luijt RB, Lips CJ.Clinical management of Von Hippel-Lindau (VHL) disease.Neth J Med.2001;59(5):225-234.doi:10.1016/s0300-2977(01)00165-6
3.Daniels AB, Tirosh A, Huntoon K, et al.Guidelines for surveillance of patients with von Hippel-Lindau disease: Consensus statement of the International VHL Surveillance Guidelines Consortium and VHL Alliance. Cancer.2023;129(19):2927-2940.doi:10.1002/cncr.34896
VHL病的治疗
手术或有时放射治疗
贝组替凡 用于特定肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤患者
帕唑帕尼用于晚期肾细胞癌患者
对于视网膜血管瘤，激光凝固或冷冻治疗
定期监测
VHL病的治疗依赖于针对特定肿瘤类型的个体化管理策略。治疗常涉及在肿瘤造成危害前手术切除。嗜铬细胞瘤需要手术切除；有时需要持续治疗高血压。肾细胞癌需手术切除；晚期癌症可能对药物治疗有反应。某些肿瘤是可通过聚焦高剂量射线治疗。
贝组替凡是一种口服缺氧诱导因子-2α抑制剂，推荐用于患有VHL肾细胞癌（1）、中枢神经系统血管母细胞瘤（2）或胰腺或神经内分泌肿瘤（例如嗜铬细胞瘤）（3）且无需立即手术切除（4）的成年患者。可使用贝组替凡直至疾病进展或出现不可接受的毒性（如危及生命的低氧血症或贫血、严重转氨酶升高）。
帕唑帕尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂（例如，作用于血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子的受体），是一种替代药物，已被证明在VHL相关的晚期肾细胞癌患者中，肾病灶的客观缓解率可达> 50%（5）。
通常情况下，都采用激光光凝或冷冻治疗方法来治疗视网膜血管瘤，以保护视力。
目前正在研究使用普萘洛尔缩小血管瘤的体积(6)。
筛查以检查并发症和及早开始治疗可以改善预后。
并发症的筛查
如果符合VHL病的诊断标准，应定期筛查患者以发现VHL病的并发症，因为早期发现是预防严重并发症的关键。
常规监测应包括以下内容（7）：
每年病史和体格检查
自诊断年龄起，每年进行散瞳眼底检查以筛查视网膜血管母细胞瘤
从诊断年龄开始每年监测血压以筛查嗜铬细胞瘤
从 5 岁开始每年检测尿液或血浆分馏的变肾上腺素以筛查嗜铬细胞瘤
从 11 岁开始每 2 年进行一次脑和脊髓 MRI 检查以筛查中枢神经系统血管母细胞瘤
从 11 岁开始每 2 年进行一次听力检查以筛查内淋巴囊肿瘤
15岁后进行1次腹部MRI或超声检查，以筛查肾细胞癌、嗜铬细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤
对于不符合VHL病诊断标准但携带胚系突变，或未经检测但属于VHL病患者的1级和2级亲属的人群，也应使用以下方法进行筛查：
每年评估神经系统症状及视力和听力问题
每年进行一次眼部检查以发现眼球震颤、斜视和白瞳征
年度血压监测
治疗参考文献
1.National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines).Neuroendocrine and Adrenal Tumors, version 3.2025.https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf.Accessed November 5, 2025.
2.National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines).Central Nervous System Cancers, version 2.2025.https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf.Accessed November 5, 2025.
3.National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines).Kidney Cancer, version 1.2026.https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf.Accessed November 5, 2025.
4.Srinivasan R, Iliopoulos O, Beckermann KE, et al.Belzutifan for von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma and other neoplasms (LITESPARK-004): 50 months follow-up from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol.2025;26(5):571-582.doi:10.1016/S1470-2045(25)00099-3
5.Jonasch E, McCutcheon IE, Gombos DS, et al.Pazopanib in patients with von Hippel-Lindau disease: a single-arm, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol.2018;19(10):1351-1359.doi:10.1016/S1470-2045(18)30487-X
6.Albiñana V, Villar Gómez de Las Heras K, Serrano-Heras G, et al.Propranolol reduces viability and induces apoptosis in hemangioblastoma cells from von Hippel-Lindau patients. Orphanet J Rare Dis.2015;10:118.Published 2015 Sep 22.doi:10.1186/s13023-015-0343-5
7.Rednam SP, Becktell KD, Villani A, et al.Update on Surveillance in Von Hippel-Lindau Disease. Clin Cancer Res.2025;31(12):2271-2277.doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-3525
关键点
Von Hippel-Lindau病是一种罕见的遗传性神经皮肤疾病，特征是多器官的良性或恶性肿瘤。
最常见的是，VHL病会导致小脑血管母细胞瘤和视网膜血管瘤。
如果患者有 VHL 病家族史并且存在≥1个VHL 肿瘤，或者有≥2 个特征性 VHL 肿瘤但没有已知的 VHL 病家族史，则可确诊。
分子遗传学检测可确诊难以诊断的病例。
通过手术切除肿瘤和激光凝固或冷冻疗法治疗视网膜血管瘤。
对晚期肾细胞癌患者可考虑帕唑帕尼；对特定肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺/神经内分泌肿瘤患者可考虑贝组替凡。
定期筛查并发症，可指导早期治疗，改善预后。
