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淋巴管平滑肌瘤病

作者:Joyce Lee, MD, MAS, University of Colorado School of Medicine
已审核/已修订 7月 2023
看法 进行患者培训

淋巴管平滑肌瘤病(LAM)是整个肺、肺血管、淋巴管和胸膜中平滑肌细胞的不活跃渐进的生长。该病极少见,且发生于年轻女性。症状是呼吸困难、咳嗽、胸痛和咯血;常见自发性气胸。根据症状和胸片结果可疑诊,并通过高分辨率CT确诊。预后不确定,但疾病缓慢进展,常数年后引起呼吸衰竭和死亡。主要的治疗是西罗莫司或肺移植。

主题资源

淋巴管平滑肌瘤病(LAM)是一种罕见疾病,大多累及20~40岁女性,白种人的危险性最高。LAM影响 < 百万分之一的人群。其特征是整个胸部,包括肺实质、血管系统、淋巴系统和胸膜,不典型的平滑肌细胞增生,导致肺组织结构变形、囊状气肿及肺功能进行性恶化。

淋巴管平滑肌瘤病

淋巴管平滑肌瘤病的病因不明。关于女性激素在发病过程中作用的假说仍未得到证实。

该病常自发出现,但LAM与结节性硬化(TS)肺部表现有许多相似之处;LAM发生于一些结节性硬化病人中,有人视其为结节性硬化的顿挫型。已发现LAM细胞和血管平滑肌脂肪瘤(良性肾错构瘤由平滑肌,血管和脂肪组成)中结节性硬化复合物-2基因(tuberous sclerosis complex-2 gene,TSC-2)突变。高达50%的LAM患者存在血管平滑肌脂肪瘤。这些发现提示两种可能性之一:

  • 在肺和肾脏TSC-2突变的体细胞嵌合体造成病灶叠加在这些组织的正常细胞上(尽管病情多个离散位点可以预料)

  • LAM代表低度,破坏性,转移性肿瘤,或许源于子宫,通过淋巴系统扩散。

淋巴管平滑肌瘤病的症状和体征

淋巴管平滑肌瘤病的初发症状为呼吸困难,以及不常见的咳嗽、胸痛和咯血。鲜有疾病体征,但一些女性有捻发音和干啰音。许多病人出现自发性气胸。也可出现淋巴系统阻塞的表现,包括乳糜胸、乳糜性腹水和乳糜尿。怀孕期间症状加重。

肾血管平滑肌脂肪瘤通常为症状,但若肿瘤增大(例如,>4cm),常表现为血尿或腰痛。

淋巴管平滑肌瘤病的诊断

  • 胸片及高分辨CT(HRCT)

  • VEGF-D检测

  • 若HRCT和VEGF-D检测未能诊断需进行肺活检。

年轻女性有呼吸困难、胸片见间质病变而肺容量正常或增加、自发性气胸和(或)乳糜性渗出液时,怀疑淋巴管平滑肌瘤病。淋巴管平滑肌瘤病常被误诊为 间质性肺疾病

所有怀疑该病的病人均行HRCT检查。多发的、弥散分布的小囊泡是LAM的主要特征。

推荐血清VEGF-D(血管内皮生长因子D)检测大多数LAM女性患者的血清VEGF-D水平升高,而其他类型的囊性肺疾病患者的血清VEGF-D水平则正常。VEGF-D水平升高可以确诊LAM,但正常水平并不能排除诊断(1)。

只在HRCT结果和VEGF-D检测不能诊断时才考虑活检(手术)。组织学检查发现平滑肌细胞(LAM细胞)异常增生伴囊样变能确诊该病。

肺功能检查可支持诊断,尤其有助于病情监测。典型表现是阻塞性或阻塞/限制混合性通气障碍。肺往往过度充气,肺总量(total lung capacity,TLC)和胸内气体量增加。常出现空气滞留现象(残气量[residual volume,RV]和RV/TLC比率增加)。PaO2和一氧化碳弥散能力(DLCO)常降低。大多数病人有体能下降的表现。

诊断参考文献

  1. 1.McCormack FX, Gupta N, Finlay GR, et al: Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society Clinical Practice Guidelines: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management.Am J Respir Crit Care Med 194 (6):748–761, 2016.

淋巴管平滑肌瘤病的治疗

  • 西罗莫司

  • 肺移植

淋巴管平滑肌瘤病的标准治疗方案是肺移植,但疾病可在移植肺内复发。

西罗莫司(mTOR抑制剂)可能有助于稳定或减缓中度肺部损害(最大呼吸量第一秒呼气量[FEV1] <70%预计值)的进展。对于肺功能异常或下降的患者,建议使用西罗莫司治疗。其他可选的治疗,如孕激素治疗、他莫昔芬、卵巢切除术,大多无效且不推荐。

气胸的治疗可能较困难,因为其常反复发作、为双侧性、标准处置效果差。反复发作的气胸需要胸膜摩擦、以滑石粉或化学物胸膜固定或胸膜切除。当血管肌脂瘤>4cm时需考虑栓塞术以阻止出血。

大部分患者可耐受乘飞机旅行

淋巴管平滑肌瘤病的预后

淋巴管平滑肌瘤病极罕见且病人的临床病程多变,故其预后不清。一般来说,这种疾病进展缓慢,最终导致呼吸衰竭和死亡。估计的 10 年生存率有所不同,但超过 90%,并且比之前认为的更有利(1)。必须提醒病人,怀孕期间疾病进展加速。

预后参考

  1. 1.Gupta N, Lee HS, Ryu JH, et al.The NHLBI LAM Registry: Prognostic Physiologic and Radiologic Biomarkers Emerge From a 15-Year Prospective Longitudinal Analysis. Chest 2019;155(2):288-296.doi:10.1016/j.chest.2018.06.016

关键点

  • 淋巴管平滑肌瘤病可以类似于间质性肺疾病,但实际上是平滑肌细胞在不同器官罕见的,缓慢渐进增长的疾病。

  • 考虑年轻女性不明原因的呼吸困难以及对胸部X线摄片,自发性气胸,乳糜或积液正常或增加肺容量间质性改变诊断。

  • 进行高分辨率CT和VEGF-D测试;如果结果不确定,进行活检。

  • 若LAM患者的肺功能异常或进行性下降,可考虑使用西罗莫司治疗。

更多信息

以下英语资源可能会有用。 请注意,本手册对这些资源的内容不承担任何责任。

  1. LAM Foundation:为患者提供教育和支持,并为临床医生和研究人员提供资源

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肺泡蛋白沉积症

作者:Joyce Lee, MD, MAS, University of Colorado School of Medicine
已审核/已修订 7月 2023
看法 进行患者培训

肺泡蛋白沉积症是肺泡内表面活性物质积聚。病因一直不清。症状为呼吸困难、疲乏不适。尽管有特征性X线和实验室检查异常,但诊断依据支气管肺泡灌洗。治疗是用全肺灌洗,或在某些情况下,基因重组粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子。治疗后的5年生存率约为80%。

主题资源

肺泡蛋白沉积症的病因

肺泡蛋白沉积症常为特发性,发生于30~50岁、其他方面健康的人群。罕见的继发性形式发生在患有以下疾病的患者中:

偶见先天畸形,可以引起新生儿呼吸衰竭。

目前尚不清楚特发性和继发性病例是否具有共同的病理生理学。

肺泡蛋白沉积症的病理生理

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)信号转导异常,也可能是单核细胞上的GM-CSF/白介素(IL)-13/IL-5受体正常beta链的功能降低或缺失(见于某些儿童病人但不见于成人)使受损的肺泡巨噬细胞产生表面活性物质,引起该疾病。在大多数病人中发现了抗GM-CSF抗体。在继发的吸入性病因如肺硅蛋白沉积中,怀疑肺毒性损伤,但未证实。

肺泡内充满无细胞结构、过碘酸-希夫(periodic acid-Schiff,PAS)阳性、脂蛋白性的表面活性物质。肺泡和间质的细胞保持正常。肺后基底段最常受累。不累及胸膜和纵隔。

肺泡蛋白沉积症的症状和体征

大多数肺泡蛋白沉积症患者表现为进行性劳力性呼吸困难及体重减轻、疲乏不适或低热。可有咳嗽但不常见,偶咯黏稠痰。杵状变和发绀不常见。因为肺泡充满液体而少有吸气相捻发音;出现捻发音则提示感染。

肺泡蛋白沉积症的诊断

  • 支气管肺泡灌洗

  • 有时需要肺活检

因为非特异性呼吸症状而行胸片检查时,往往首先怀疑肺泡蛋白沉积症,因为X线胸片常见双侧中下肺野蝴蝶状分布的模糊影而肺门正常。

诊断需支气管肺泡灌洗。灌洗液呈乳白色或不透明,经高碘酸-希夫(PAS)染色呈阳性。灌洗液的特征是散在富含表面活性物质的巨噬细胞、T淋巴细胞增多、表面活性载脂蛋白-A水平升高。

当禁忌行支气管镜检查或灌洗液标本不能诊断时,经胸腔镜或开胸活检。治疗开始前,通常的测试包括:

  • 动脉血气检测(ABGs)

  • 高分辨CT

  • 实验室检查

  • 肺功能检测

轻至中度活动时动脉血气可显示低氧血症,如疾病较严重则可出现于休息时。

HRCT示磨玻璃影、小叶内结构增厚及典型的多角形小叶间隔(铺路石样)。然而这些表现不特异,也可见于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脂质性肺炎、支气管肺泡细胞癌及Pneumocystis jirovecii肺孢子虫肺炎的病人。

肺功能检查示一氧化碳弥散能力(DLCO)降低,与肺活量、残气量、功能残气量和肺总量降低不成比例。

实验室异常包括红细胞增多症、高丙种球蛋白血症、血清乳酸脱氢酶水平升高和血清表面活性蛋白A和D升高。异常情况具有提示性作用,但不能以此做出诊断。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)抗体和GM-CSF血清水平的实验室测试有助于支持肺泡蛋白沉积症的诊断。

肺泡蛋白沉积症的治疗

  • 全肺灌洗

无症状或仅有轻微症状的肺泡蛋白沉积症患者无需治疗。

对受呼吸困难烦扰的病人行全肺灌洗,使用全身麻醉和双腔气管内插管。一侧肺使用1000~2000ml生理盐水灌洗最多15分钟,同时另一侧肺机械通气。然后两侧交换。

不常做肺移植手术,因为这种疾病可在移植肺再次出现。

糖皮质激素对该病治疗无效,同时还可能引起继发感染。GM-CSF(吸入或皮下注射)的作用仍需进一步验证。在日本九个肺科中心进行的一项多中心、自我控制的2期试验显示,总有效率为62%(24/39)(1)。

治疗参考文献

  1. 1.Tazawa R, Trapnell BC, Inoue Y, et al.Inhaled granulocyte/macrophage-colony stimulating factor as therapy for pulmonary alveolar proteinosis. Am J Respir Crit Care Med 2010;181(12):1345-1354.doi:10.1164/rccm.200906-0978OC

肺泡蛋白沉积症的预后

如不治疗,肺泡蛋白沉积症在至多10%的病人中自发缓解 (1)。当患者接受全肺灌洗治疗时,5年生存率为95%(1)。

偶因巨噬细胞功能受损引起肺部继发细菌( Mycobacteria分枝杆菌、Nocardia奴卡菌)和其他病原体(如Aspergillus曲菌、Cryptococcus隐球菌及其他机会感染真菌)感染;这些感染需要治疗。

预后参考

  1. 1.Carrington JM, Hershberger DM.Pulmonary Alveolar Proteinosis.[Updated 2022 Jul 25].In: StatPearls [Internet].Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482308/

关键点

  • 年龄30和50岁之间原本健康的患者,如果X线胸片显示正常肺门蝴蝶分布双边中、下肺野阴影,考虑肺泡蛋白沉积症。

  • 进行支气管肺泡灌洗和实验室检查;如果有禁忌症或结果不能诊断,则进行肺活检。

  • 如果呼吸困难是中度或重度,全肺灌洗治疗。

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