结节性硬化症是一种在多器官发生肿瘤（通常为错构瘤）的遗传性疾病。 诊断需要特定的临床标准和受影响器官的影像学。 治疗通常是对症性的，对于某些疾病表现会加用mTOR抑制剂（西罗莫司或依维莫司）。患者需定期监测以评估并发症。
结节性硬化症（TSC）是一种神经皮肤综合征，估计发病率为每6000至10000名活产婴儿中发生1例（1）。约85%的病例涉及控制错构瘤蛋白产生的TSC1基因（9q34）或控制结节蛋白产生的TSC2基因（16p13.3）的突变。在三分之一的病例中，TSC以常染色体显性方式遗传（即如果父母一方患病，子女患病风险为50%）（2）。然而，新发突变占病例总数的三分之二。
结节蛋白和错构瘤蛋白形成的复合物，已知能抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，该通路是细胞生长和增殖的核心调控因子（3）。TSC1或TSC2基因的功能丧失会导致mTOR持续激活，进而引起异常的细胞生长、分化和迁移，以及蛋白质和脂质合成缺陷（4）。最终，这一系列事件导致在不同年龄阶段于多个器官形成良性肿瘤（错构瘤）（5）：
脑
心脏
眼睛
肾脏
肺部
皮肤
中枢神经系统结节 中断神经回路，引起发育迟缓和认知障碍，并可引起癫痫发作，包括婴儿痉挛。有时结节生长并阻碍脑脊液从侧脑室流出，造成单侧脑积水。有时结节可发生恶变转化为胶质瘤，特别是室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGAs）。
心脏肌瘤 可能发生产前，有时导致新生儿心力衰竭。 这些横纹肌瘤通常随着时间消退，通常不会在儿童期后期或成年期引起症状。
肾脏肿瘤（血管脂肪瘤）可能在成人中发生，多囊肾病病可发生在任何年龄。肾脏疾病可能导致高血压。
肺部病变，如淋巴管平滑肌瘤病，可能出现，尤其在青春期女性中更为常见。
参考文献
1.Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al.Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations.Pediatr Neurol.2021;123:50-66.doi:10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
2.Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS.Tuberous Sclerosis Complex.In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®.Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
3.Salussolia CL, Klonowska K, Kwiatkowski DJ, Sahin M.Genetic Etiologies, Diagnosis, and Treatment of Tuberous Sclerosis Complex. Annu Rev Genomics Hum Genet.2019;20:217-240.doi:10.1146/annurev-genom-083118-015354
4.Henske EP, Jóźwiak S, Kingswood JC, Sampson JR, Thiele EA.Tuberous sclerosis complex. Nat Rev Dis Primers.2016;2:16035.Published 2016 May 26.doi:10.1038/nrdp.2016.35
5.Curatolo P, Specchio N, Aronica E.Advances in the genetics and neuropathology of tuberous sclerosis complex: edging closer to targeted therapy. Lancet Neurol.2022;21(9):843-856.doi:10.1016/S1474-4422(22)00213-7
TSC的症状和体征
表现的严重程度差别很大。通常存在皮肤损伤。
患有CNS损伤的婴儿可能存在一种称为婴儿痉挛症的癫痫发作类型。受影响的儿童也可能有其他类型的发作，智力障碍、自闭症谱系障碍、学习障碍或行为问题。
视网膜无色斑及视网膜错构瘤均常见。
永久牙齿中牙釉质的点蚀是常见的。
皮肤表现包括：
初期苍白色、叶状白斑：见于超过90%的患者，出现于婴儿期或幼儿早期（1）
“彩屑样”皮损：皮肤上包含许多微小色素减退斑的区域，比灰叶斑少见。
面部血管纤维瘤（皮脂腺腺瘤）：发生于儿童后期
头皮、头部、面部和颈部的纤维性头部斑块：约30%的患者会出现（2）。
先天性鲨革斑（隆起性病变，质地类似橘子皮，通常位于背部）
皮下结节
咖啡牛奶斑
甲下和甲周纤维瘤（Koenen瘤）：可在儿童期或成年早期的任何时间出现
叶状白斑是结节性硬化症患者中非常常见的色素脱失区域。这些区域的长度为 1 至 3 厘米，在紫外线（木灯）下可能更容易看到。
叶状白斑是结节性硬化症患者中非常常见的色素脱失区域。这些区域的长度为 1 至 3 厘米，在紫外线（木灯）下可能更容易看到。
By permission of the publisher.From Puduvalli V: Atlas of Cancer.Edited by M Markman and R Gilbert.Philadelphia, Current Medicine, 2002.
该照片显示了结节性硬化症患者面部的血管纤维瘤（皮脂腺瘤）。
该照片显示了结节性硬化症患者面部的血管纤维瘤（皮脂腺瘤）。
DR M.A.ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
该图像显示了结节性硬化症患者面部的血管纤维瘤（皮脂腺瘤）。
该图像显示了结节性硬化症患者面部的血管纤维瘤（皮脂腺瘤）。
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Koenen 肿瘤是结节性硬化症患者的甲周和甲下纤维瘤（从指甲皱襞处出现的红色至肉色丘疹）。
Koenen 肿瘤是结节性硬化症患者的甲周和甲下纤维瘤（从指甲皱襞处出现的红色至肉色丘疹）。
© Springer Science+Business Media
叶状白斑是结节性硬化症患者中非常常见的色素脱失区域。这些区域的长度为 1 至 3 厘米，在紫外线（木灯）下可能更容易看到。
叶状白斑是结节性硬化症患者中非常常见的色素脱失区域。这些区域的长度为 1 至 3 厘米，在紫外线（木灯）下可能更容易看到。
By permission of the publisher.From Puduvalli V: Atlas of Cancer.Edited by M Markman and R Gilbert.Philadelphia, Current Medicine, 2002.
该照片显示了结节性硬化症患者面部的血管纤维瘤（皮脂腺瘤）。
该照片显示了结节性硬化症患者面部的血管纤维瘤（皮脂腺瘤）。
DR M.A.ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
该图像显示了结节性硬化症患者面部的血管纤维瘤（皮脂腺瘤）。
该图像显示了结节性硬化症患者面部的血管纤维瘤（皮脂腺瘤）。
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Koenen 肿瘤是结节性硬化症患者的甲周和甲下纤维瘤（从指甲皱襞处出现的红色至肉色丘疹）。
Koenen 肿瘤是结节性硬化症患者的甲周和甲下纤维瘤（从指甲皱襞处出现的红色至肉色丘疹）。
© Springer Science+Business Media
症状和体征
1.Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS.Tuberous Sclerosis Complex.In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®.Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
2.Kirk CW, Donnelly DE, Hardy R, Shepherd CW, Morrison PJ.Natural history of a fibrous cephalic plaque and sustained eight decade follow-up in an 80 year old with tuberous sclerosis complex type 2. Ulster Med J.2020;89(1):14-16.
TSC的诊断
临床标准
皮肤损伤的识别
受影响的器官成像
分子遗传学检测
国际结节性硬化症共识小组定义了 TSC 明确或可能诊断的主要和次要标准（1）（见表 ）。
根据这些标准，明确诊断结节性硬化综合症需要以下任何一项：
通过分子遗传学检测鉴定出TSC1或TSC2致病性（或可能致病性）变异
两个主要特性或一个主要特性和两个次要特性
根据这些标准对结节性硬化综合症进行可能的诊断需要以下内容：
1个主要特征或2个及以上次要特征
国际结节性硬化症 (TSC) 诊断标准
判断指标 | 注释 |
|---|---|
主要特征* | |
色素减退斑（灰叶斑或“彩屑样”皮损） | ≥3，直径至少5mm |
血管纤维瘤（皮脂腺腺瘤）或纤维头斑 | ≥3个血管纤维瘤或≥1个纤维性头皮斑块 |
甲下/甲周纤维瘤 | ≥ 2 |
鲨革斑 | — |
多发视网膜错构瘤 | — |
多个皮质结节和/或放射状移行线 | — |
室管膜下结节 | ≥ 2 |
— | |
心脏横纹肌瘤 | — |
— | |
血管平滑肌脂肪瘤† | ≥ 2 |
次要特征* | |
“纸屑样”皮肤病损 | 斑点状色素沉着的区域，通常在四肢 |
牙釉质点蚀 | ≥ 3 |
口内纤维瘤 | ≥ 2 |
视网膜无色斑块 | — |
多发性肾囊肿 | — |
非肾脏错构瘤 | — |
硬化性骨病变 | — |
* 结节性硬化综合症的明确诊断要求以下任何一项：
结节性硬化综合症的可能诊断需要：
| |
†没有其他特征的两种主要临床特征（淋巴管平滑肌瘤病和血管平滑肌脂肪瘤）的组合不符合明确诊断的标准。 | |
Data from Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol 123:50-66, 2021.doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011 2013 | |
进行身体检查以检查典型的皮肤损伤。应通过眼底镜进行视网膜检查，以排查视网膜无色斑及错构瘤。
当胎儿超声检测到心脏横纹肌瘤或婴儿痉挛时，可怀疑结节性硬化综合症。
常规产前超声可以显示心脏和颅脑异常。需对受累器官进行MRI或超声检查以确诊。需要基线脑电图（清醒和睡眠）以排除婴儿痉挛症，并可能显示发作间期高度节律失调。
可进行特异性基因检测（即对TSC1和TSC2进行序列分析、基因靶向缺失/重复分析）（2）。
诊断参考
1.Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al.Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol.2021;123:50-66.doi:10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
2.Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS.Tuberous Sclerosis Complex.In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®.Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
TSC的治疗
对症治疗
针对特定疾病特征使用西罗莫司或依维莫司
结节性硬化综合症治疗包括对症治疗和特异性治疗：
对于癫痫发作：抗癫痫药（特别是用于婴儿痉挛的氨己烯酸）或有时癫痫手术
对于皮肤病变：磨皮或激光技术、局部西罗莫司
对于神经行为问题：行为管理技术或药物
对于因肾脏问题导致的高血压：降压药或手术切除增大的肿瘤
对于发育迟缓：特殊学校或职业治疗法
针对中枢神经系统结节、难治性癫痫和肾血管平滑肌脂肪瘤：mTOR抑制剂（依维莫司或西罗莫司）
mTOR抑制剂，如口服西罗莫司及其衍生物依维莫司，可用于预防和治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGAs）以及结节性硬化症的其他表现，如TSC相关的局灶性发作性癫痫、TSC相关的面部血管纤维瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤和肺淋巴管平滑肌瘤病（1）。外用西罗莫司可能有助于面部血管纤维瘤（2）。使用这些药物治疗结节性硬化综合症和其他并发症的研究正在进行中。这些药物的主要不良反应是口腔炎（3）。
育龄成人和青少年应提供遗传咨询。
并发症的筛查
所有患者应定期筛查，以早期发现结节性硬化综合症的并发症。通常，完成以下操作：
头部MRI至少每3年检查一次颅内并发症（如SEGAs）
肾脏超声或腹部MRI检查以筛查肾脏肿瘤，学龄儿童每3年一次，患病成人则需终身每1至2年一次。
对于18 岁及以上的女性，每年筛查劳力性呼吸困难和呼吸急促，每 5 年至 10 年进行一次高分辨率 CT 以筛查淋巴管肌瘤病
定期对儿童进行神经心理测试和行为筛查，以帮助制定在学校和行为干预方面的支持计划
对无症状的心脏横纹肌瘤患儿及青少年，至少每3年进行一次超声心动图检查（监测须持续至心脏横纹肌瘤消退）
临床监测也很重要，有时会提示更频繁的测试。头痛、能力丧失或新类型的癫痫发作（可能由中枢神经系统结节恶变或生长引起）被认为是神经影像学检查的指征。
治疗参考文献
1.Sasongko TH, Kademane K, Chai Soon Hou S, Jocelyn TXY, Zabidi-Hussin Z.Rapamycin and rapalogs for tuberous sclerosis complex. Cochrane Database Syst Rev.2023;7(7):CD011272.Published 2023 Jul 11.doi:10.1002/14651858.CD011272.pub3
2.Darling T.Topical sirolimus to treat tuberous sclerosis complex (TSC).JAMA Dermatol. 2018;154(7):761–762.doi:10.1001/jamadermatol.2018.0465
3.Liu M, Ye J, You X.An updated meta-analysis of effectiveness and safety of mTOR inhibitors in the management of tuberous sclerosis complex patients. Childs Nerv Syst.2024;40(3):823-829.doi:10.1007/s00381-023-06200-y
TSC 的预后
TSC的预后取决于症状的严重程度。症状轻微的婴儿通常预后良好，可拥有长久且富有成效的人生；症状严重的婴儿则常伴有严重残疾。
无论严重程度如何，大多数儿童都会继续发展进步。
关键点
结节性硬化症是一种遗传性疾病，肿瘤（通常为错构瘤）在不同年龄阶段于多个器官中形成。
临床表现差异很大；通常会出现皮肤病变（如牛奶咖啡斑、鲨革斑、叶状白斑）。
诊断依据临床标准、特征性皮肤病变的识别、受累器官的影像学检查和分子遗传学检测。
对症治疗，特别针对多种并发症的特异性治疗。
对于癫痫、恶性肿瘤和某些良性肿瘤可考虑使用依维莫司或西罗莫司治疗。
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