阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种罕见的获得性疾病，以血管内溶血和血红蛋白尿为特征。白细胞减少、血小板减少，动静脉血栓及阵发性发作是本病的常见表现。确诊需行流式细胞检测。治疗采用补体抑制剂或在存在其他骨髓衰竭综合征（通常是再生障碍性贫血）的情况下进行骨髓移植。
阵发性睡眠性血红蛋白尿的中位发病年龄为30多岁，但可发生在任何年龄（1）。其在两性中发生的概率大致相同。尽管名称有所暗示，但溶血现象并非只在夜间发生，而是全天都有可能发生，而且仅有约 30% 的患者会出现明显的血红蛋白尿。
参考文献
1.de Latour RP, Mary JY, Salanoubat C, et al.Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories. Blood.2008;112(8):3099-3106.doi:10.1182/blood-2008-01-133918
阵发性睡眠性血红蛋白尿的病因
PNH 是一种克隆性疾病，由造血干细胞中 PIGA 基因的获得性突变引起。PIGA基因位于X染色体上，其可编码一种蛋白质，该蛋白质对于糖基磷脂酰肌醇（GPI）在膜蛋白上的锚定是不可或缺的。PIGA基因突变导致血细胞表面所有糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定蛋白的丢失，包括重要的补体调节蛋白CD55（衰变加速因子）和CD59（膜攻击复合物抑制因子）。因此，细胞更易被补体激活，导致持续性血管内溶血。
阵发性睡眠性血红蛋白尿的病理生理学
动脉血栓和静脉血栓都有可能发生，而且在一些不寻常的部位（如门静脉和脑静脉窦）出现血栓的情况也很常见。血栓形成是由于补体系统激活程度增加所致。
长期的血红蛋白尿可导致缺铁。
阵发性睡眠性血红蛋白尿与骨髓功能障碍有关，可能是由于对造血干细胞的免疫攻击，这常导致 白细胞减少症 和 血小板减少症。大约 50% 的获得性 再生障碍性贫血（一种自身免疫性骨髓衰竭疾病）患者，具有可检测的阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)克隆（1）。
病理生理学参考文献
1.Babushok DV.When does a PNH clone have clinical significance? Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2021;2021(1):143-152.doi:10.1182/hematology.2021000245
阵发性睡眠性血红蛋白尿的症状和体征
患者可因感染、输血、接种疫苗或月经来潮而突发危象。可能会出现腹部、胸部和背部疼痛以及严重贫血的症状。
血管内血栓形成的表现取决于受影响的血管，除了腿部或手臂肿胀外，还可引起腹痛或头痛等症状。
阵发性睡眠性血红蛋白尿的诊断
流式细胞分析
对于具有典型贫血症状（如面色苍白、乏力、头晕）的患者，或者出现不明原因的正细胞性贫血且伴有血管内溶血的情况（尤其是如果存在白细胞减少、血小板减少和/或血栓事件时），应怀疑患有阵发性睡眠性血红蛋白尿症。
PNH 的诊断通过流式细胞术进行，该技术用于确定外周血中是否缺失特定的红细胞或白细胞表面蛋白（CD59、CD55，以及白细胞上的荧光素标记前气单胞菌溶素 [FLAER]）。流式细胞术具有高度敏感性和特异性。
不一定要进行骨髓检查，但若为排除其他疾病进行骨穿，结果通常提示红系增生活跃。
发生危象时，肉眼血红蛋白尿很常见，尿中会经常含有含铁血黄素。
约三分之一的 PNH 克隆患者具有典型的 PNH 特征，具有溶血和血栓形成风险（1）。PNH克隆通常发生在患有骨髓衰竭（获得性再生障碍性贫血）且没有PNH相关症状的患者中。这些患者通常患有较小的（<30%）亚临床PNH克隆，不能从补体抑制剂中获益；相反，确定性治疗应针对再生障碍性贫血。然而，经典PNH可以从再生障碍性贫血发展而来，再生障碍性贫血患者应每年筛查是否存在PNH克隆。相反，患有经典 PNH 的患者可能会经历进行性骨髓衰竭，最终需要通过免疫抑制或骨髓移植治疗再生障碍性贫血。
诊断参考文献
1.Babushok DV.When does a PNH clone have clinical significance? Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2021;2021(1):143-152.doi:10.1182/hematology.2021000245
阵发性睡眠性血红蛋白尿症的治疗
补体抑制剂
支持治疗
克隆量较小的患者（即流式细胞分析结果< 30%）若基本无症状，通常不需要治疗。需要接受治疗的指征有：
有症状的贫血或需要输血
血栓形成
补体抑制可减少输血需求，降低血栓栓塞风险，同时缓解症状，并提高生活质量。
通常使用与 C5 结合并充当末端补体抑制剂的单克隆抗体（例如，依库珠单抗、拉武利珠单抗）。在一项临床试验中，依库珠单抗减少了血管内溶血，是治疗 PNH 的有效方法（1）。半衰期更长的产品瑞利珠单抗也有类似发现，因其输注频率较低且药代动力学特征更优（2）而更常使用。
近端补体抑制剂 pegcetacoplan（C3 抑制剂，通过皮下输注给药）和 iptacopan（口服 B 因子抑制剂，口服给药）通过替代途径阻断溶血。近端补体抑制剂有可能阻断因 C5 抑制而发生的血管内和血管外溶血（3、4）。达尼可泮（口服因子D抑制剂）联合C5抑制剂，可作为双重补体抑制方案用于单用C5抑制剂时出现症状性血管外溶血的患者（5）。末端和近端补体抑制都会增加感染Neisseria meningitidis（脑膜炎奈瑟菌）的风险，所以患者应在开始治疗前至少14天接种脑膜炎球菌疫苗或开始预防性抗生素治疗（6）。
如果补体抑制剂无法使用，糖皮质激素可能会使部分患者的血红蛋白水平升高，并减少溶血现象，但目前尚缺乏充分的证据支持这一观点，而且在阵发性睡眠性血红蛋白尿症的治疗中，其作用也较为有限。由于长期使用会产生不良影响，因此糖皮质激素不宜用于长期治疗。补体抑制不能治疗并发的骨髓衰竭。
支持治疗包括口服补铁及补充叶酸，且有时需输血治疗。
一般情况下，输血通常用于危象或有症状的贫血。对于急性血栓形成，会使用抗凝剂进行治疗，但一旦开始使用补体抑制剂疗法，通常就不需要长期使用抗凝剂了（7、8）。
治疗参考文献
1.Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al.The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med.2006;355(12):1233-1243.doi:10.1056/NEJMoa061648
2.Brodsky RA, Peffault de Latour R, Rottinghaus ST, et al.Characterization of breakthrough hemolysis events observed in the phase 3 randomized studies of ravulizumab versus eculizumab in adults with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haematologica.2021;106(1):230-237.doi:10.3324/haematol.2019.236877
3.Hillmen P, Szer J, Weitz I, et al.Pegcetacoplan versus Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med.2021;384(11):1028-1037.doi:10.1056/NEJMoa2029073
4.Peffault de Latour R, Röth A, Kulasekararaj AG, et al.Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med.2024;390(11):994-1008.doi:10.1056/NEJMoa2308695
5.Lee JW, Griffin M, Kim JS, et al.Addition of danicopan to ravulizumab or eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and clinically significant extravascular haemolysis (ALPHA): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol.2023;10(12):e955-e965.doi:10.1016/S2352-3026(23)00315-0
6.Socié G, Caby-Tosi MP, Marantz JL, et al.Eculizumab in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and atypical haemolytic uraemic syndrome: 10-year pharmacovigilance analysis. Br J Haematol.2019;185(2):297-310.doi:10.1111/bjh.15790
7.Gerber GF, DeZern AE, Chaturvedi S, Brodsky RA.A 15-year, single institution experience of anticoagulation management in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients on terminal complement inhibition with history of thromboembolism. Am J Hematol.2022;97(2):E59-E62.doi:10.1002/ajh.26414
8.Gurnari C, Awada H, Pagliuca S, et al.Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria-related thrombosis in the era of novel therapies: a 2043-patient-year analysis. Blood.2024;144(2):145-155.doi:10.1182/blood.2024023988
关键点
阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）不仅仅在晚上，还可以在白天的任何时间引起溶血。
常见的临床特征包括血红蛋白尿，全血细胞减少症以及动脉和更常见的静脉血栓形成。
静脉血栓形成发生在不常见的位置，如肝静脉、脑静脉窦血栓形成。
对有症状的患者或有血栓形成的患者使用补体抑制剂进行治疗。
