原发性胆汁性胆管炎（PBC）

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是成人慢性胆汁淤积相关的最常见的肝脏疾病。大多数（95％）病例发生在40岁~70岁的女性（1）。PBC有家庭聚集性。遗传易感性起作用，主要但不限于 HLA 等位基因。环境诱发因素、肠道微生物组和免疫调节紊乱也可能在其中发挥作用。

线粒体内膜抗原的抗体在 90%～95% 的病例中出现（2, 3）。抗线粒体抗体（AMA）作为PBC的血清标记物，无细胞毒作用，不介导胆管损伤。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）与其他自身免疫性疾病相关，如 系统性硬化、干燥综合征、CREST 综合征（也称为局限性硬皮病）和自身免疫性甲状腺炎（1）。

T细胞攻击小胆管。CD4和CD8 T淋巴细胞直接攻击胆管上皮细胞(1)。该免疫反应的触发因素尚属未知。外源性抗原暴露，如感染原（细菌或病毒）或毒物暴露可能是诱发因素。这些外源性抗原与内源性蛋白可能在结构上有相似之处（分子模拟），继而可导致自身免疫反应并持续存在。胆管破坏和消失导致胆汁形成和分泌受损（胆汁淤积）。滞留的毒性物质如胆汁酸等可导致进一步损伤，尤其是肝细胞损伤。因此慢性胆汁淤积可导致肝细胞炎症和门管区周围瘢痕形成。最终，随肝纤维化发展成肝硬化，炎症逐步消退。

抗线粒体抗体阴性的 PBC 以自身抗体为特征，例如 PBC 特异性抗核抗体（抗-gp210/抗-sp100），其临床病程和治疗反应与 PBC 相似 (2, 3)。但是，没有 AMA。

约有半数的患者表现为无症状 (1)。病程中任何阶段都可出现症状和体征，包括乏力或反映胆汁淤积（及其导致的脂肪吸收不良，可能引起维生素缺乏和骨质疏松）、肝细胞功能障碍或肝硬化的表现。

症状常常隐匿发展。高达80%的患者会出现瘙痒和疲劳症状（1）。瘙痒和疲劳，可伴随口干及眼干，在其他症状出现前数月甚至数年出现。疲劳可能伴随认知症状，包括注意力不集中和脑雾。其他初期表现有右上腹不适；肝脏增大、质地硬，无触痛；脾脏肿大；色素沉着；黄斑瘤和黄疸。后期出现肝硬化表现和并发症。原发性胆汁性胆管炎中可伴有外周神经病变和其他自身免疫性疾病。

• 病史和体格检查

• 实验室检查包括肝脏检查（包含碱性磷酸酶）、自身抗体检测（抗线粒体抗体[AMA]、原发性胆汁性胆管炎[PBC]特异性抗体）

• 影像学检查（如超声、MRCP或ERCP、弹性成像）以排除其他原因引起的胆汁淤积

• 有时肝活检。

若符合下列三项标准中的两项，则可确诊（1）：

• 肝血检查：胆汁淤积伴碱性磷酸酶升高

• 抗线粒体抗体或 PBC 特异性自身抗体（例如，抗-sp100 或抗-gp210）阳性

• 肝活检：非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管破坏

中年女性若出现典型症状（如不明原因瘙痒、疲劳、右上腹不适、黄疸）或实验室提示胆汁淤积性肝病（碱性磷酸酶升高，通常 > 正常值 1.5 倍；γ-谷氨酰转肽酶 [GGT] 升高，但氨基转移酶 [ALT、AST] 异常轻微，通常 < 正常值 5 倍），应考虑 PBC。无症状的患者中，PBC常在偶然进行肝功能检查发现异常时被发现，典型表现为碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平升高。疾病早期血清胆红素水平往往正常，升高预示疾病进展及预后较差。血清胆固醇也可能升高。

若怀疑PBC，应检测患者肝功能、血清IgM（PBC时升高）和抗线粒体抗体。酶联免疫吸附试验（ELISA）检测 AMA M2 亚型对 PBC 的敏感性约为 90%，特异性约为 96%（2）；在自身免疫性肝炎（1 型）中可能出现假阳性。 PBC患者可出现其他自身抗体（如抗核抗体[ANAs]、抗平滑肌抗体、类风湿因子）。肝外胆道阻塞应予以排除。

必须首先进行超声检查，但最终仍需通过磁共振胰胆管成像（MRCP），有时还需借助内镜逆行胰胆管造影（ERCP），以评估肝胆系统并排除其他导致胆汁淤积的原因。无创弹性成像（基于超声或磁共振）有助于评估纤维化和肝硬化（1）。

对于大多数患者而言，无需进行肝活检，但在确诊抗线粒体抗体阴性或原发性胆汁性胆管炎特异性自身抗体阴性的原发性胆汁性胆管炎时则是必需的（1）。肝活检有助于排除其他胆汁淤积性诊断（药物性肝病、结节病、PBC、胆道梗阻、自身免疫性肝炎）或合并存在的肝脏疾病（自身免疫性肝炎或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 [MASH]，旧称非酒精性脂肪性肝炎 [NASH]）。即使在早期阶段，肝活检也可以检测到特征性胆管病变。随着病程进展，PBC在病理形态上很难和其他病因的肝硬化相鉴别。肝活检也有助于对PBC进行分期，尤其是可以确认是否存在肝硬化。

原发性胆汁性肝硬化（光镜显微照片）

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这张光学显微照片显示的是原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者肝组织的切片。原发性胆汁性胆管炎是一种会导致胆管受损（非化脓性胆管炎）的长期肝病。该疾病呈进行性发展，其病因是肝脏内胆汁淤积（胆汁淤积症），导致引流肝细胞胆汁的小胆管受损。随着时间的推移，这种不断增加的压力会破坏胆管，进而导致肝细胞受损。

NIGEL DOWNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY

部分 PBC 患者表现与自身免疫性肝炎重叠（ALT > 正常值 5 倍，IgG > 正常值 2 倍，平滑肌抗体阳性，肝活检提示中重度界面性肝炎）。

• 停用包括酒精在内的肝毒性药物

• 熊去氧胆酸 (UDCA)

• 若对熊去氧胆酸应答不佳，可加用或改用过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂作为二线治疗

• 并发症治疗（慢性胆汁淤积、瘙痒及肝功能衰竭）

• 有时需要肝移植

首先应戒酒及停用所有肝毒性药物，

口服熊去氧胆酸（UDCA）13～15 mg/kg/日可减少肝损伤、延长生存期并延缓肝移植的需要（1）。大约40%的患者在≥12 个月后生化指标没有改善（碱性磷酸酶低于正常范围上限的1.5至2倍，且总胆红素正常化）；他们可能患有晚期疾病，需要在几年内进行肝移植。

抗线粒体抗体阴性的原发性胆汁性胆管炎（PBC）对熊去氧胆酸（UDCA）的治疗反应相似。

对于对熊去氧胆酸应答不佳的患者，PPAR激动剂（包括某些贝特类药物）可用作二线治疗。塞拉德尔帕（PPARδ激动剂）（2）或艾拉非诺（PPARα和δ激动剂）可与UDCA联合使用，或对于无法耐受UDCA的患者，可作为单药治疗。临床试验已证明两者均有效 (2, 3)。

贝特类药物，即属于PPAR-α激动剂，也用作二线治疗（4）。对于对 UDCA 反应不充分且无法使用赛拉德帕或伊拉非布诺的患者，可联合使用苯扎贝特。贝扎贝特已被证明在UDCA无应答者中比单用UDCA更有效，但该药物尚未在美国上市（5，6）。非诺贝特，另一种在美国可用的贝特类药物，尚未在该人群中进行充分研究，但仍在使用。贝特类药物可导致氨基转移酶升高和肾功能恶化，应予以监测。

不建议在失代偿期肝硬化中使用过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂，包括贝特类药物 (7, 8, 9)。

奥贝胆酸曾是另一种二线药物，但在出现安全隐患后已主动退出美国市场（10）。

可以用消胆胺4至16克/天来控制瘙痒。这种阴离子结合药物能够结合胆盐，因此会加重脂肪吸收障碍。若长期使用考来烯胺，应考虑补充脂溶性维生素。消胆胺可导致熊去氧胆酸的吸收减少，故二者不宜同时服用。考来烯胺还可降低多种其他药物的吸收；若患者正在服用可能受影响的药物，应告知在服用考来烯胺前 1 小时或后 4 小时内避免服用该药。若干回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）在 PBC 瘙痒治疗中显示出良好前景。

一些瘙痒患者对熊去氧胆酸和紫外线有反应；其他人可能需要试用利福平、纳曲酮、舍曲林、苯巴比妥或抗组胺药 (1)。干眼症可在眼科医师指导下使用人工泪液、毛果芸香碱、西维美林或其他疗法进行管理；口干症则可使用唾液替代品、毛果芸香碱或西维美林进行治疗。

胆盐缺乏所致的脂肪吸收障碍患者应补充维生素A、维生素D、维生素E和维生素K（1）。有骨质疏松时除补充钙和维生素D外，还需进行负重练习、双膦酸盐类或雷洛昔芬等治疗。疾病晚期则针对门脉高压或肝硬化并发症进行治疗。

肝移植疗效显著。一般适应证为失代偿性肝病（终末期肝病模型 [MELD] 评分 ≥ 15、未控制的静脉曲张出血、难治性腹水、顽固性瘙痒及肝性脑病）（1）。北美及欧洲一项针对 785 例接受原发性胆汁性胆管炎肝移植的患者的长期回顾性研究显示，患者生存率为：5 年 90%、10 年 81%、15 年 70%、20 年 53%（11）。肝移植后抗线粒体抗体仍持续存在。原发性胆汁性胆管炎患者在移植后前几年的复发率为15%，10年后复发率为>30%。迄今为止，肝移植后PBC复发呈良性经过。肝硬化鲜有发生（12）。

无症状患者出现症状的中位时间约为2至4年（1），但患者可能10至15年内不出现症状。它可以多年不影响生活质量。症状出现后的中位生存时间为10年。

接受包括熊去氧胆酸在内的治疗后，10年无肝移植生存率约为80%（相比之下，未治疗患者约为60%）（2）。

存在多种评分系统可用于风险分层并评估治疗反应（1）。疾病进展和对治疗无应答的预测因素包括以下 (3, 4)：

• 血清碱性磷酸酶和胆红素水平升高

• 血清白蛋白和血小板计数降低

• 肝纤维化程度更严重

• 诊断时年龄较小（<45至50岁）

• 性别为男性

瘙痒消失、黄色瘤变小、黄疸进展和血清胆固醇下降是预后不良的征兆。