骨质疏松症

脆性骨折是指在比正常骨骨折预期的创伤小的情况下发生的骨折。从一个直立高度（或更低）跌落（包括从床上掉下来）所导致的骨折通常被认为是脆性骨折。脆性骨折发生最常见的部位如下：

• 脊柱（胸腰椎压缩性骨折，最常见的骨质疏松症相关的骨折）

• 股骨颈

• 大粗隆

• 桡骨远端

其他部位可能包括肱骨近端和骨盆。

鼻子, 肋骨, 锁骨, 髌骨和 跖骨等部位的骨折不考虑为与骨质疏松症相关的骨折。

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几乎所有男性和女性骨质疏松症的发生都是原发性的，没有可识别的根本原因。大多数病例发生于绝经期后女性和老年男性。然而，某些情况可能会加速原发性骨质疏松症患者的骨质流失。 性腺功能不全是男性和女性的一个重要因素；其他因素包括钙摄入量减少、维生素 D 水平低、某些药物和 甲状旁腺功能亢进。 有些患者由于在骨骼生长的青少年阶段Ca摄入不足，因此从来未达到理想的过峰值骨量。

骨丢失的主要机制为骨吸收增加，导致骨量减少和骨微结构退化，但同时骨形成也受损。骨量减少的机制包括以下：

• 细胞因子产生的局部变化，特别是涉及细胞因子，如核因子 kappa-B 配体 [RANKL] 的受体激活剂，通过促进破骨细胞的分化和成熟来增加骨吸收

• 骨重塑过程中合成反应受损 可能由成骨细胞数量和活性出现与年龄相关的减退所致 ，部分与细胞因子介导的硬化蛋白增加有关

• 其他影响骨吸收的因素，如甲状旁腺激素 (PTH) 和维生素 D

特发性骨质疏松症是指儿童、青少年、绝经前妇女或低于50岁且性腺功能正常且没有检测到其他原因的男性中发生的罕见的脆性骨折，包括与年龄相关的低骨量（双能x射线吸收仪[DXA]扫描的Z评分低）的患者。

应使用DXA扫描测量骨密度，以用于筛选高风险人群、提供骨质流失的定量测量、帮助预测骨折风险、并监测接受治疗的人 (1)。在 DXA 扫描中，使用高能和低能 X 射线（因此称为“双能”）对目标区域（通常是脊柱和一侧或双侧臀部）进行成像。高能束和低能束之间的衰减差异是骨矿物质含量的反映。骨矿物质含量除以骨面积（也在 DXA 扫描中测量）是骨矿物质密度，单位为 g/cm²。

如果脊柱或髋关节不适用于扫描（例如，由于人工全髋关节置换术的硬件），桡骨远端可用于扫描（在DXA扫描报告上被称为“1/3半径”）。甲状旁腺功能亢进的患者也应进行桡骨远端的扫描，因为这是甲状旁腺功能亢进患者骨质疏松最常见的部位。

DXA结果的报告用T值和Z值表示。

T值是指患者骨矿物质密度与相同性别、人种/种族的健康青年人的平均峰值骨量比较所得的标准差数。世界卫生组织规定了定义骨量减少和骨质疏松症T值的临界值 (2)。T值<-1.0且> -2.5定义为骨量减少。T值≤-2.5定义骨质疏松症。

Z值是指患者骨密度与相同年龄、性别的正常青年人平均骨密度比较所得的标准差数，可用于儿童、绝经前女性，或 <50岁男性。如果Z值≤-2.0，则考虑到该患者年龄后，其骨矿物质密度降低，应考虑患者继发原因。

DXA 扫描

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DXA扫描推荐用于以下患者：

• 所有≥65岁的女性

• 绝经至65岁之间有骨质疏松家族史、低体重指数、使用烟草和/或有骨质流失高风险的药物(如皮质类固醇、芳香酶抑制剂)的妇女

• 曾在任何年龄发生过脆性骨折的患者（男性和女性）

• 影像学证据提示有骨矿物质密度降低或无症状的椎体压缩性骨折的表现

• 继发性骨质疏松症的风险因素

当前中央DXA系统还可以评估较低的胸腰椎椎体畸形，称为椎骨骨折评估（VFA）。没有外伤的椎体压缩畸形，即使是那些临床无症状的，都是骨质疏松症的诊断，并预示着未来骨折的风险增加。VFA在身高丢失≥3厘米的患者中有用。如果VFA结果显示可疑异常，则应进行X线平片检查以确诊。

是否需要药物治疗应基于发生骨折的可能性，而发生骨折的可能性取决于DXA 结果以及其他因素。骨折风险评估（FRAX）评分 (见骨折风险评估工具）可预测未经治疗的患者在10年内发生严重骨质疏松（髋、脊柱、前臂或肱骨）骨折的概率。该评分考虑了骨丢失和骨折的几个重要风险因素，包括骨矿物质密度、多种临床特征和患者的原籍国（以考虑观察到的人群差异）。如果FRAX评分高于一定的阈值（在美国，约20％的主要骨质疏松性骨折发生概率或约3％髋部骨折发生概率），应常规推荐药物治疗(3)。FRAX 评分的使用存在局限性，因为它没有考虑多种因素，包括跌倒史或跌倒风险增加、患者腰椎骨矿物质密度值或椎骨骨折家族史。

骨骼显示放射密度降低和小梁结构丧失，但不足以用于诊断目的。然而，X线片对诊断骨质流失所致的骨折有重要参考价值。椎体高度丢失和双面凸的弧度增加是椎体压缩性骨折的特征。 胸椎骨折可能导致椎骨前向楔形改变。由于骨质疏松症，脊椎骨折最常发生在胸椎中部（4）。胸椎中段以上的椎体骨折应考虑恶性肿瘤或创伤作为病因。对于患有严重背痛和局部脊椎棘突压痛的老年患者以及报告身高损失>3cm的患者，应考虑检查脊柱X线以寻找无症状的椎体脆性骨折。在长骨中，尽管骨皮质变薄，但骨膜表面仍然光滑。

骨质疏松压缩性骨折

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皮质类固醇相关的骨质疏松症，称为糖皮质激素诱发的骨质疏松症（GIOP），最有可能导致椎骨压缩性骨折，但也可能导致其他骨质疏松性骨折常见部位的骨折（5）。出现骨皮质下吸收或囊性骨侵蚀时则应考虑甲状旁腺功能亢进（较少见）。骨质软化症的影像学异常与骨质疏松相似。

对于Z值≤-2.0患者，应考虑评估骨质流失的继发性原因。通常需要包括以下的实验室检查：

• 血清钙、镁和磷

• 25-羟基维生素D水平

• 肝功能试验，包括低碱性磷酸酶（低磷酸酯酶症）

• 完整PTH水平（甲状旁腺功能亢进）

• 男性血清 睾酮 （(性腺机能减退）

• 24小时尿钙和肌酐（高钙尿症）

其他检查如促甲状腺激素或游离甲状腺素检查甲状腺功能亢进，尿游离皮质醇测量，血细胞计数和其他检查以排除癌症，特别是骨髓瘤（如血清蛋白电泳，无血清轻链和尿蛋白电泳），应根据临床表现加以考虑。

体重减轻的患者应筛查消化道疾病（如吸收不良，乳糜泻，炎症性肠病）以及肿瘤。特殊情况下可行骨活检（如，无明显诱因的年轻患者的脆性骨折，可能合并其他骨骼疾病的慢性肾脏疾病患者，以及持续低维生素D水平怀疑有骨软化症的患者）。

空腹血清C-端肽交联（CTX）或尿N-端肽交联（NTX）的水平反映了骨吸收的增加。然而，检测的可靠性各不相同，这使得它们在常规临床护理中的实用性变得复杂。研究表明，CTX 和 NTX 水平升高可能有助于预测未经治疗的患者的骨折风险、监测抗骨吸收治疗的反应以及确定停药时间（6）。在接受抗吸收治疗的患者中，应显着抑制水平。如果不是，则应怀疑吸收异常或对治疗方案依从性差。

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风险因素修改旨在降低骨质疏松症的风险和骨折的风险。措施包括：

• 做负重锻炼

• 适度摄入酒精

• 戒烟

• 跌倒预防措施

负重运动可以帮助增加骨矿物质密度 (1)。负重锻炼的运动量无明确要求，一般推荐平均30分钟/天 (2)。然而，绝经前女性过度运动而饮食摄入不足可能会导致体重减轻和闭经，进而导致骨质流失。如果饮酒，女性每天的摄入量不应超过 1 杯，男性每天不应超过 2 杯。

临床医生应定期询问近期的跌倒情况，否则应评估跌倒风险。 许多老年人容易跌倒，因为其协调平衡能力差、视力减退、肌肉无力、思维混乱以及使用致体位性低血压药物和刺激感觉中枢的药物等有关。物理治疗师可以评估患者的步态和跌倒风险，并帮助制定安全的个性化核心强化锻炼计划，以帮助提高稳定性并降低跌倒风险。教育患者了解跌倒和骨折的风险、指导其如何安全地进行日常活动，以及改变家庭环境以确保安全对于预防骨折也很重要。

男性和女性每日饮食中摄入元素钙应＞1000毫克。绝经期后女性、老年男性和近期需求增加的人群如生长发育、妊娠、 哺乳，推荐每天摄入应达到1200毫克（包括饮食摄入） 钙的摄入最好来源于膳食，如果饮食摄入量不足可给予钙补充剂。 最常用的钙补充剂是碳酸钙和柠檬酸钙。 胃酸缺乏者口服柠檬酸钙更易于吸收，但两种钙剂在进餐时服用都能被很好地吸收。服用胃酸抑制剂(如质子泵抑制剂、H2阻滞剂)的患者或接受胃旁路手术的患者应服用柠檬酸钙以最大程度吸收。钙的摄入量通常为500至600毫克，每天2次。

维生素D补充剂建议每天服用600到 800个单位。有维生素D缺乏的患者需要的剂量更大。尽管麦角钙化醇（合成植物衍生形式）也是可接受的，但是补充维生素D通常以胆钙化醇（维生素D的天然形式）的形式服用。25-羟基维生素D水平应≥30钠克/毫升。

双磷酸盐是一线治疗。该药通过抑制骨吸收来保存骨量，减少高达50%的椎体和髋部骨折 (3)。 在使用双膦酸盐治疗3个月后骨转化开始减少，最早在开始治疗一年后骨折风险降低。双磷酸盐可口服或静脉给药。双磷酸盐类药物包括以下：

有证据支持口服双膦酸盐（例如阿仑膦酸盐或利塞膦酸盐）的治疗持续时间为 5 年，或静脉注射唑来膦酸的治疗持续时间为 3 年；然而，对于一些骨折风险特别高的患者，可能需要更长的治疗时间（4）。

口服双磷酸盐必须空腹服用，并用一杯水（8 盎司，250 毫升）服用。给药后，患者必须保持直立至少 30 分钟（伊班膦酸钠 60 分钟），在此期间不得口服任何其他药物，因为食物会降低生物利用度。当肌酐清除率＞35毫升/分钟时，使用这些药物是安全的。口服双磷酸盐类药物可引起食道刺激。导致药物转化时间延迟的食道疾病及有上消化道疾病症状是口服双膦酸盐类药物的相对禁忌症。当患者不能忍受或者是无法依从口服双膦酸盐时可使用双磷酸盐的静脉制剂。

在使用双膦酸盐、罗莫单抗或地诺单抗(5)进行抗再吸收治疗的患者中，很少报道颌骨骨坏死和不典型股骨骨折。危险因素包括侵入性牙科手术，静脉使用双磷酸盐和肿瘤。其减少骨质疏松症相关骨折的 收益远远大于这个小风险。尽管一些牙医要求患者在进行侵入性牙科手术前数周或数月停止使用双膦酸盐，但尚不清楚这样做是否会降低下颌骨坏死的风险。

长期双膦酸盐的使用可能增加不典型股骨干骨折的风险 (6)。这些骨折发生在较小创伤后或无创伤，部位通常在股骨中段，可能之前数周或 数月有出现大腿疼痛。 即使症状只是单侧的，骨折也可能是双侧的。

为了尽量减少 骨折的发生率，如发生下列情况应考虑停止双膦酸盐 的使用

• 在使用了3至5年的骨质疏松症患者中（通过DXA扫描），很少或没有其他骨质流失的风险因素（静脉使用唑来膦酸3年和口服双膦酸盐5年）

• 在骨质疏松症患者（通过DXA扫描）和骨折或其他显着的骨丢失和未来骨折风险因素中使用5至10年 (7, 8)

双膦酸盐治疗的开始和持续时间以及间歇性停药（停药期）取决于患者的风险因素，例如年龄，合并症，既往骨折史，DXA扫描结果和跌倒风险。禁药期为1年或更长时间。 在暂停双膦酸盐的患者中应严密监测新的骨折或DXA扫描中骨质流失加速的证据，尤其是在停止治疗 2 年或更长时间之后。

在使用抗骨吸收药物(如双膦酸盐)治疗期间，骨转换被抑制，如血清或尿液(空腹)n -端肽交联(NTX)或c -端肽交联(CTX)水平低。因此，骨转换标志物的测量可以帮助确定治疗的依从性以及充分的吸收，这对于监测服用口服双膦酸盐的患者特别有用。这些指标在治疗结束后至少2年内可能保持在低水平。在未经治疗的患者，骨转换指标水平增加，尤其是较高的水平，提示骨折风险增加。然而，骨转换指标水平是否应该被用作何时开始 或结束休药期的标准目前尚未明确。

骨质疏松性骨折后立即开始使用双膦酸盐一直存在争议，因为理论上担心这些药物可能会阻碍骨愈合。然而，大多数专家建议在骨折住院期间开始服用双磷酸盐（9）。没有理由推迟治疗以获得 DXA 扫描，因为髋部或椎骨脆性骨折确定存在骨质疏松症。

狄诺塞麦 是一种针对核因子 kappa-B 配体 (RANKL) 受体激活剂的单克隆抗体，通过抑制破骨细胞形成来减少骨吸收（10）。德诺苏单抗可能对不耐受或对其他疗法无反应的患者或肾功能受损患者有帮助。该药物治疗10年有良好的安全性 (11)。低血钙症患者禁用德诺苏单抗，因为它会引起钙转移，从而导致严重的低血钙症和诸如手足抽搐的不良反应。在服用地诺单抗的患者中，很少有关于颌骨骨坏死和非典型股骨骨折的报道。

服用地诺单抗的患者不应休药，因为停止使用该药可能会导致骨矿物质密度的快速损失，并且重要的是会增加骨折的风险，尤其是椎骨骨折，经常是多个锥体的骨折(12)。如果以及何时 地诺塞麦 停药后，患者应过渡到双磷酸盐，例如静脉注射唑来膦酸至少一年，如果存在持续的骨折风险，则需要更长时间（13）。

雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体的调节剂（SERM），用于不适合双磷酸盐类或德尼单抗药物治疗的女性骨质疏松症患者。该药每日口服一次可使脊椎骨折降低50%，但目前尚无证据显示可以减少髋骨骨折 (14)。雷洛昔芬对子宫无作用，在乳腺组织中能抵消 雌激素的作用。它降低了浸润性乳腺癌的风险。雷洛昔芬 可能会增加血栓栓塞的风险。

雌激素可维持骨矿物质密度及预防骨折。然而，由于存在其他更有效的治疗方法以及与雌激素治疗相关的潜在危害，其使用仅限于选定的病例。使用 雌激素 可增加血栓栓塞和子宫内膜癌的风险，并可能增加患乳腺癌的危险。子宫完整的女性通过服用含雌激素孕激素可以降低子宫内膜癌的风险（参见 激素治疗）。然而，联合服用孕激素和雌激素会增加患乳腺癌、冠状动脉疾病、中风和胆道疾病的风险。因此，潜在的危害 雌激素 对于大多数女性来说，治疗骨质疏松症的危害超过了其潜在的好处。

鼻用鲑降钙素不应该常规被用于治疗骨质疏松症。鲑降钙素可以用于短期急性骨折后的镇痛，如椎体骨折引起内啡肽作用导致的疼痛(15)。它没有被证实可以减少骨折。

合成代谢剂 包括特立帕肽（合成 PTH [PTH1-34]） (16) 和 abaloparatide（一种与 PTH 1 型受体结合的人类 PTH 类似物） (17)。每天通过皮下注射上述药物，可增加骨量，刺激新的骨形成并降低骨折风险。服用合成代谢剂的患者肌酐清除率应> 35mL/min。罗马珠单抗是一种抗硬化蛋白的单克隆抗体，具有合成代谢和抗吸收作用。

这三种合成代谢药物（特立帕肽、abaloparatide 和 romosozumab）通常适用于具有以下特征的患者：

• 不能耐受抗骨吸收药物或存在使用这类药物的禁忌证

• 对抗骨吸收药物、钙、维生素D和锻炼反应不佳（即，有新发骨折或骨密度降低）

• 可能存在严重的骨质疏松（如T值< -3.0）或多个椎体脆性骨折

• 患有糖皮质激素所致骨质疏松症(仅特立帕肽)

这三种合成代谢剂中的任何一种都可以考虑在双膦酸盐假期使用合成代谢剂。

在 骨肉瘤 临床试验最初的 2 年内，由于考虑到患骨质疏松症的风险增加，因此基于黑框警告，使用合成代谢药物治疗骨质疏松症的时间被限制在 2 年内。但目前不再限制 2 年的治疗期。因此，虽然 2 年的合成代谢药物治疗仍然是一个合理的疗程，但现在可以考虑给予第二个 2 年的疗程。然而，在完成一个合成代谢药物的疗程后，如果患者没有迅速过渡到使用抗骨吸收药物，如 双膦酸盐，则骨密度的增加会迅速减少。合成代谢药物应在抗再吸收药物之前使用（18）。如果在抗吸收药物之前使用合成代谢剂（即，考虑“合成代谢窗口”），则骨矿物质密度的增加更大，并且如果在抗吸收药物之后施用合成代谢剂，则骨矿物质密度的增加会减弱。

在骨折后的任何时间使用合成代谢药物都是安全的。尚不清楚骨折后早期使用合成代谢药物是否能促进骨骼愈合。

罗马珠单抗 是一种针对硬化蛋白（一种由骨细胞制成的小蛋白，可抑制成骨细胞形成新骨）的单克隆抗体。它具有抗吸收和合成代谢作用，已被证明可以增加髋部和腰椎的骨矿物质密度，并降低绝经后妇女的骨折风险（19）。罗莫佐单抗 适用于患有严重骨质疏松症的患者，尤其是老年人、体弱者和跌倒风险增加的人。 尽管进行了充分的抗吸收治疗，但仍应考虑骨折的患者。 它通过每月皮下注射给药 1 年（20）。

罗莫索珠单抗治疗1年，然后用阿仑膦酸盐治疗1年比用阿仑膦酸盐治疗2年 更有效（21），并且罗莫珠单抗 使用1年，然后使用2年地诺塞麦可降低骨折风险并增加骨矿物质密度（21）。与地诺单抗一样，当停用罗莫珠单抗时，应给予抗吸收治疗以防止快速的骨质流失 (22)。罗莫佐单抗带有黑框警告，因为心血管事件的风险增加，包括心肌梗塞、中风和心血管死亡。不应在患者心肌梗塞或中风的12 个月内开始使用罗莫珠单抗。

用连续DXA扫描随访正在进行的骨质疏松或对治疗的反应应当采用相同DXA机来完成，应该用实际的骨矿物质密度（克/厘米²）来比较，而不是T值。 对于骨量减少的患者，应定期复查DXA，以确定是否存在持续的骨质流失或发展为需要治疗的弗兰克骨质疏松症。 后续 DXA 扫描的频率因患者而异，但一些合理的指导方针如下：

• 接受口服双膦酸盐治疗的患者：通常在治疗 2 至 3 年后重复 DXA 扫描。如果临床需要，DXA扫描可以更频繁地重复，例如在服用皮质类固醇的患者中。

• 接受静脉双膦酸盐治疗的患者：在治疗 3 年后重复进行 DXA 扫描以进行监测，以帮助确定治疗是否足够或是否需要更长的疗程。

• 接受合成代谢治疗的患者：在完成治疗（特立帕肽或阿巴洛帕肽 18-24个月，romosozumab 1 年）后重复 DXA 扫描，以记录合成代谢治疗后骨矿物质密度的改善并建立新的基线。

结果可能有助于识别由于对骨质疏松症治疗反应不佳而具有较高骨折风险的患者 。尽管接受治疗但骨密度明显较低的患者，或在治疗期间骨折的患者，应评估骨质流失的次要原因、药物吸收不良（如果服用口服双膦酸盐）和（接受静脉注射双膦酸盐治疗的患者除外）或在办公室给予的肠外药物）药物依从性。

由椎体压缩性骨折引起的急性背痛可根据需要使用短期矫形支具、止痛药治疗，当肌肉痉挛突出时，可用湿热敷和按摩治疗。加强核心锻炼对有腰背痛的患者和已治愈的椎骨骨折患者来说很有帮助。慢性背痛可通过锻炼椎旁肌肉来缓解。避免过度负重是有益的。应尽量减少卧床休息，鼓励患者坚持能提高耐力的负重运动锻炼。

在一些情况下，椎体成形术或后凸成形术可以减轻由于新的椎骨脆性骨折导致的严重疼痛，然而，其有效证据并不确定 (23, 24)。椎体成形术是将甲基丙烯酸甲酯注入椎体。而椎体后凸成形术首先是利用球囊使椎体膨胀，然后注入甲基丙烯酸甲酯。均能减轻注射椎体的畸形，但不能减少甚至是增加邻近椎体骨折的危险。其他副作用包括肋骨骨折、骨水泥渗漏、肺栓塞和心肌梗死。进一步的研究，以确定这些方法的适应症是必要的。

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