严重的联合免疫缺陷的特征是T细胞低或缺失，B细胞和自然杀伤（NK）细胞的数量低、高或正常。大多数婴儿在出生后的前3个月内发生机会性感染。诊断依据为检测到淋巴细胞减少，T细胞缺失或数量极低，以及淋巴细胞对丝裂原的增殖反应受损。患者必须被置于受保护的环境中；根治性治疗是造血干细胞移植。
（另见免疫缺陷病概述和免疫缺陷病患者的诊疗方法。）
严重联合免疫缺陷（SCID）是一种原发性免疫缺陷病 ，涉及 体液和细胞免疫联合缺陷。 由多种不同的基因（例如，常染色体隐性遗传, Janus kinase 3 [JAK3], protein tyrosine phosphatase, receptor type, C [PTPRC或CD45],recombination activating genes 1 [RAG1]和 2 [RAG2]）突变所致。SCID有多种形式，都是常染色体隐性遗传，因而SCID的患儿两条染色体的相同基因必须同时存在突变。
SCID有4种不同的异常淋巴细胞表型：
T-B+NK+
T-B+NK-
T-B-NK+
T-B-NK-
在大多数形式的SCID中，T细胞是缺乏的（T-）；B细胞和/或自然杀伤细胞的数量可能较低或没有（B-; NK-）或者较高或正常（B+; NK+），这取决于SCID的形式。然而，B细胞，即使数量正常，由于T细胞缺乏，亦不能发挥作用。自然杀伤细胞的功能通常受损。
最常见的SCID是X连锁遗传。它影响白介素（IL）-2受体共同的gamma链（至少为6种细胞因子受体的组成部分），从而导致严重疾病，表型为T- B+NK-。由于IL-2受体gamma基因（IL-2RG)突变导致。
第二种最常见的形式由腺苷脱氨酶（ADA）缺乏引起，导致B、T和NK细胞前体凋亡；表型为T- B- NK-。
下一常见分型为白介素 7 受体 α 链缺陷，表型为T- B+ NK+。
重组激活基因1-2（RAG1 或 RAG2）突变表现为T-B-NK + SCID表型。
Omenn综合征是另一种T-B-NK + SCID表型。该病多由 RAG 单等位基因缺陷引发，因此常被称为非典型重症联合免疫缺陷，或称渗漏型重症联合免疫缺陷。它是常染色体隐性遗传的SCID。通常IgA、IgG和IgM水平较低，而IgE和嗜酸性粒细胞水平升高。这些患者通常有不同程度的淋巴细胞减少症，其中T和B细胞数量较少，表现为炎症和淋巴结肿大。
Artemis缺陷型SCID是一种罕见的类型，主要发生在阿帕奇或纳瓦霍血统的儿童身上。它是由DCLRE1C基因中的一个突变引起的。临床上，它类似于具有 T-B-NK+ 表型的 SCID。
所有类型的SCID在婴儿期都是致命的，除非能及早得到诊断和治疗。
SCID的症状和体征
SCID的诊断
采用T细胞受体切割环(TREC)检测，进行常规新生儿筛查
持续感染史
白细胞（WBC）计数
丝裂原和疫苗抗原刺激试验
推荐采用TREC检测进行所有新生儿筛查，已在美国的许多州常规完成。
存在持续感染或其他特征性表现的患儿，应怀疑严重联合免疫缺陷。全血细胞计数包括白细胞绝对及分类计数；测定免疫球蛋白水平。丝裂原及标准疫苗抗原刺激试验用于评估白细胞及抗体的功能。
诊断依据以下几点 (1)：
淋巴细胞减少
T细胞减少或缺如
淋巴细胞对丝裂原刺激无增殖反应
进行其他测试以确定SCID的类型；包括使用流式细胞术测定T、B和自然杀伤细胞的数量。检测白细胞、红细胞和成纤维细胞的ADA和嘌呤核苷磷酸化酶的水平。通过X失活试验明确是否为X连锁SCID。
为了帮助确定病情及预后，临床医生通常检测患者导致SCID的常见基因突变（如IL-2RG，RAG1和RAG2，JAK3，Artemis [DCLRE1C]）。
不建议对亲属进行基因检测。
诊断参考文献
1.Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al: Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 136(5):1186–205.e2078, 2015.doi:10.1016/j.jaci.2015.04.049
SCID的治疗
反向隔离
支持治疗包括免疫球蛋白替代治疗以及抗生素和抗真菌药的使用
造血干细胞移植
ADA缺陷，酶替代治疗
针对由ADA缺陷和其他特定突变引起的严重联合免疫缺陷症（SCID）的基因治疗
重症联合免疫缺陷患者必须实施反向保护性隔离。
使用免疫球蛋白替代疗法、抗生素（包括针对P. jirovecii（耶氏肺孢子菌）的预防）和抗真菌药物进行治疗有助于预防感染，但无法治愈该疾病。
对于90%至100%的SCID或其变异型患儿，使用HLA完全相同、混合白细胞培养匹配的同胞造血干细胞移植可以重建免疫功能。当无法获得 HLA 相合的兄弟姐妹时，可以使用来自父母的半相合造血干细胞移植，但这些干细胞必须已经严格去除 T 细胞。如果SCID能在出生后3个月内明确诊断，这两种造血干细胞移植后患儿的生存率都可以达到96% (1)。移植前不需要对患儿预先化疗，因为患儿本身没有T细胞，不会产生抗移植物反应。
没有接受造血干细胞移植的ADA缺乏症患者可以每周注射一次或两次聚乙二醇改良的牛ADA。
基因治疗已经成功用于ADA缺陷的SCID，目前尚无治疗后白血病或淋巴瘤的报道。一份出版物显示，基因治疗在50例ADA-SCID患者中取得了极其良好的结果（2）。基因治疗在X连锁SCID中也取得了成功，但引发了T细胞白血病，从而限制了其应用。其他形式的 SCID 的基因治疗正在研究中，包括 ADA-SCID 和 X 连锁 SCID 临床试验的公开招募。一项小型临床试验显示，Artemis 缺陷型重症联合免疫缺陷经基因治疗收效良好（3）。
治疗参考文献
1.Heimall J, Logan BR, Cowan MJ, et al: Immune reconstitution and survival of 100 SCID patients post-hematopoietic cell transplant: a PIDTC natural history study. Blood 130(25):2718–2727, 2017.doi:10.1182/blood-2017-05-781849
2.Kohn DB, Booth C, Shaw KL, et al: Autologous ex vivo lentiviral gene therapy for adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med 384(21):2002–2013, 2021.doi:10.1056/NEJMoa2027675
3.Cowan MJ, Yu J, Facchino J, et al: Lentiviral gene therapy for Artemis-deficient SCID. N Engl J Med 387(25):2344–2355, 2022.doi:10.1056/NEJMoa2206575
关键点
如果婴儿有反复感染，移植物抗宿主病，或剥脱性皮炎，应怀疑重症联合免疫缺陷病（SCID）。
若患者淋巴细胞减少，T细胞缺如或非常低，以及淋巴细胞对丝裂原刺激实验没有反应，则可明确诊断。
测定T、B和自然杀伤细胞数量，以确定SCID的类型。
预防性的应用免疫球蛋白和抗菌剂。
如果可能，尽早造血干细胞移植。
如果缺乏ADA的SCID患者不接受造血干细胞移植，则使用ADA替代，有时使用基因治疗。
