严重联合免疫缺陷(SCID)

作者:James Fernandez, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University
Reviewed ByBrian F. Mandell, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University
已审核/已修订 10月 2024
看法 进行患者培训

严重的联合免疫缺陷的特征是T细胞低或缺失,B细胞和自然杀伤(NK)细胞的数量低、高或正常。多数患儿在出生后1~3个月内发生机会感染。诊断依据淋巴细胞减少,T细胞缺如或非常低,以及淋巴细胞对丝裂原刺激实验没有反应。患者必须处在严格无菌环境中,造血干细胞移植治疗有效。

(参阅免疫缺陷病概述免疫缺陷病患者的治疗

严重联合免疫缺陷(SCID)是一种原发性免疫缺陷病 ,涉及 体液和细胞免疫联合缺陷。 由多种不同的基因(例如,常染色体隐性遗传, Janus kinase 3 [JAK3], protein tyrosine phosphatase, receptor type, C [PTPRCCD45],recombination activating genes 1 [RAG1]和 2 [RAG2])突变所致。SCID有多种形式,都是常染色体隐性遗传,因而SCID的患儿两条染色体的相同基因必须同时存在突变。

SCID有4种不同的异常淋巴细胞表型:

  • T-B+NK+

  • T-B+NK-

  • T-B-NK+

  • T-B-NK-

在大多数形式的SCID中,T细胞是缺乏的(T-); B细胞的数量和/或自然杀伤细胞可以是低或无(B-; NK-)或高或正常(B+; NK+),这取决于SCID的形式。然而,B细胞,即使数量正常,由于T细胞缺乏,亦不能发挥作用。自然杀伤细胞的功能通常受损。

最常见的SCID是X连锁遗传。它影响白介素(IL)-2受体共同的gamma链(至少为6种细胞因子受体的组成部分),从而导致严重疾病,表型为T- B+NK-。由于IL-2受体gamma基因(IL-2RG)突变导致。

第二种最常见的形式来自于 腺苷 脱氨酶(ADA)缺乏,导致B,T和NK细胞前体凋亡;表现为T-B-NK-。

再次为IL-7受体alpha链缺陷,表型为T-B+NK+。

重组激活基因1-2(RAG1RAG2)突变表现为T-B-NK + SCID表型。

Omenn综合征是另一种T-B-NK + SCID表型。它通常是一个有缺陷的RAG等位基因的结果,因此通常被称为非典型SCID或SCID渗漏。它是常染色体隐性遗传的SCID。通常IgA、IgG和IgM水平较低,而IgE和嗜酸性粒细胞水平升高。这些患者通常有不同程度的淋巴细胞减少症,其中T和B细胞数量较少,表现为炎症和淋巴结肿大。

阿尔忒弥斯缺陷型SCID是一种罕见的类型,主要发生在阿帕奇或纳瓦霍血统的儿童身上它是由DCLRE1C基因中的一个突变引起的。临床上,它类似于具有 T-B-NK+ 表型的 SCID。

所有类型的SCID在婴儿期都是致命的,除非能及早得到诊断和治疗。

SCID的症状和体征

到6个月大时,大多数SCID婴儿会发展为系统性念珠菌感染、持续性病毒感染、耶氏肺孢子虫肺炎和腹泻,导致无法茁壮成长。一些患儿由于来自母亲的淋巴细胞或输血而产生移植物抗宿主病。少数患儿在6~12个月出现症状。

在大多数形式中,胸腺非常小,淋巴组织可能减少或不存在。

ADA缺陷的患者可能有骨骼异常。

Omenn综合征患者可能会出现剥脱性皮炎,红皮病,脱屑,脱发,慢性腹泻,发育不良,淋巴结病,嗜酸性粒细胞增多,肝脾肿大和血清IgE水平升高。

SCID的诊断

推荐采用TREC检测进行所有新生儿筛查,已在美国的许多州常规完成。

存在持续感染或其他特征性表现的患儿,应怀疑严重联合免疫缺陷。全血细胞计数包括白细胞绝对及分类计数;测定免疫球蛋白水平。丝裂原及标准疫苗抗原刺激试验用于评估白细胞及抗体的功能。

诊断依据以下几点 (1):

  • 淋巴细胞减少

  • T细胞减少或缺如

  • 淋巴细胞对丝裂原刺激无增殖反应

完成以下测试,以确定的SCID的类型,包括流式细胞仪检测T、B、和自然杀伤细胞数量。检测白细胞、红细胞和成纤维细胞的ADA和嘌呤核苷磷酸化酶的水平。通过X失活试验明确是否为X连锁SCID。

为了帮助确定病情及预后,临床医生通常检测患者导致SCID的常见基因突变(如, IL-2RG, RAG1RAG2, JAK3, Artemis [DCLRE1C])。

不建议对亲属进行基因检测。

诊断参考文献

  1. 1.Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al: Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 136(5):1186–205.e2078, 2015.doi:10.1016/j.jaci.2015.04.049

SCID的治疗

  • 反向隔离

  • 支持治疗包括免疫球蛋白替代治疗以及抗生素和抗真菌药的使用

  • 造血干细胞移植

  • ADA缺陷,酶替代治疗

  • 针对由ADA缺陷和其他特定突变引起的严重联合免疫缺陷症(SCID)的基因治疗

严重联合免疫缺陷患者必须处在严格无菌环境中。

治疗包括免疫球蛋白 替代治疗、抗生素(包括预防P. jirovecii),抗真菌药物,可以防止感染,但这些都无法治愈此病。

对于90%到100%的SCID患儿,使用HLA匹配的,混合白细胞培养的同胞造血干细胞移植可以重建免疫功能。当无法获得 HLA 相合的兄弟姐妹时,可以使用来自父母的半相合造血干细胞移植,但这些干细胞必须已经严格去除 T 细胞。如果SCID能在出生后3个月内明确诊断,这两种造血干细胞移植后患儿的生存率都可以达到96% (1)。移植前不需要对患儿预先化疗,因为患儿本身没有T细胞,不会产生抗移植物反应。

没有接受造血干细胞移植的ADA缺乏症患者可以每周注射一次或两次聚乙二醇改良的牛ADA。

基因治疗已经成功用于ADA缺陷的SCID,目前尚无治疗后白血病或淋巴瘤的报道。一份出版物显示基因治疗对 50 例 ADA-SCID (2) 产生了非常有利的结果。 基因治疗也成功用于X连锁SCID患者,但导致了白血病,因此应用受限。其他形式的 SCID 的基因治疗正在研究中,包括 ADA-SCID 和 X 连锁 SCID 临床试验的公开招募。一项小型试验显示,Artemis缺陷型SCID的基因治疗效果良好(3)。

治疗参考文献

  1. 1.Heimall J, Logan BR, Cowan MJ, et al: Immune reconstitution and survival of 100 SCID patients post-hematopoietic cell transplant: a PIDTC natural history study. Blood 130(25):2718–2727, 2017.doi:10.1182/blood-2017-05-781849

  2. 2.Kohn DB, Booth C, Shaw KL, et al: Autologous ex vivo lentiviral gene therapy for adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med 384(21):2002–2013, 2021.doi:10.1056/NEJMoa2027675

  3. 3.Cowan MJ, Yu J, Facchino J, et al: Lentiviral gene therapy for Artemis-deficient SCID. N Engl J Med 387(25):2344–2355, 2022.doi:10.1056/NEJMoa2206575

关键点

  • 如果婴儿有反复感染,移植物抗宿主病,或剥脱性皮炎,应怀疑重症联合免疫缺陷病(SCID)。

  • 若患者淋巴细胞减少,T细胞缺如或非常低,以及淋巴细胞对丝裂原刺激实验没有反应,则可明确诊断。

  • 测定T、B和NK细胞数量,以确定的SCID的类型。

  • 预防性的应用免疫球蛋白和抗菌剂。

  • 如果可能,尽早造血干细胞移植。

  • 如果缺乏ADA的SCID患者不接受造血干细胞移植,则使用ADA替代,有时使用基因治疗。

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