球孢子菌病是由真菌Coccidioides immitis（真菌粗球孢子菌）和C. posadasii（波萨达斯球孢子菌）引起的；它通常以急性、良性、无症状或自限性呼吸道感染的形式发生。疾病范围从急性肺炎到播散性肺外疾病（包括脑膜炎）。球孢子菌病如果出现临床症状，则表现为下呼吸道感染或轻度非特异性播散性疾病。基于临床和流行病学特征可怀疑本病，进而通过胸部X线检查、真菌培养以及血清学检查加以确诊。球孢子菌病如果需要治疗，则通常使用氟康唑、伊曲康唑、新型三唑类药物或两性霉素B。
（参见 真菌感染概述。）
在北美，本病流行区包括
美国西南部地区
墨西哥北部
美国西南部地区包括亚利桑那州、加利福尼亚中部山谷、新墨西哥部分地区以及得克萨斯州埃尔帕索以西地区。流行区还向墨西哥北部地区延伸，在中美洲和阿根廷部分地区有局部流行区存在。 Coccidioides也发生在犹他州、内华达州和华盛顿中南部。
在亚利桑那州的高流行地区，例如图森和菲尼克斯大都市区，估计15%至30%的社区获得性肺炎病例是由球孢子菌病引起的（1）。在美国，2019 年报告了 20,003 例球孢子菌病病例（1）。
参考文献
1.Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Valley Fever (Coccidioidomycosis) Statistics.Accessed July 3, 2023.
球孢子菌病的病理生理学
球孢子菌病是通过吸入孢子获得的。孢子存在于土壤中，并且可以在可以顺风传播的灰尘中传播。 因此，某些职业（如，农业、建筑业）和户外休闲活动增加感染风险。当暴雨促进菌丝生长后，继之干旱和大风，常可导致本病流行。由于旅游造成人口的流动以及本病临床表现出现较晚等原因，有时在非流行区也可出现明显的球孢子菌病。
一旦吸入，C. immitis（粗球孢子菌）的孢子会转化为具有侵袭性的大球状体。球囊逐渐增大而后囊壁破裂，每个球囊遂释放出无数个小的内孢子，这些内孢子又可形成新的球囊。
肺部疾病以急性、亚急性或慢性肉芽肿性反应为特征，伴有不同程度的纤维化。病变可能形成空洞或形成结节样硬币样病变。
粗球孢子菌病有时会进展，伴有肺部广泛累及和（或）全身播散。可在几乎任何组织形成局灶性病变，其中最常见受累及的是皮肤、皮下组织、骨骼（骨髓炎）、关节和脑膜（脑膜炎）。
球孢子菌病的危险因素
进展性球孢子菌病在健康人群中并不常见，在以下情况更易发生球孢子菌病：
HIV感染
使用免疫抑制剂
老年
怀孕中期或晚期或产后
菲律宾人、黑人、美洲印第安人、西班牙裔或亚洲人（按相对风险降序排列）
球孢子菌病的临床症状和体征
原发性球孢子菌病
大多数原发性球孢子菌病无症状，可出现类似流行性感冒和急性支气管炎的非特异性呼吸道症状，或偶尔出现急性肺炎或胸腔积液。
原发性球孢子菌病的症状按发生频率高低依次为：发热、咳嗽、胸痛、寒战、咳痰、咽喉痛和咯血。
体征可能缺如，或只有散在的肺部啰音，可伴有或不伴有肺叶叩诊浊音区。有些局灶性呼吸道球孢子菌感染患者可出现变态反应，表现为关节炎、结膜炎、结节红斑或多形红斑。
原发性肺部病变有时可留下钱币样结节状病灶，需与肿瘤、结核或其他肉芽肿病变相鉴别。有时会形成残留的空洞病灶，其大小可能随时间变化，且常表现为薄壁空洞。一小部分这样的空洞病变不能自发闭合。如出现咯血或有破入胸腔的风险时，可能需手术治疗。
进行性球孢子菌病
进行性球孢子菌病可在原发性感染后数周、数月、偶尔数年后出现非特异性症状，包括低热、厌食、体重减轻及乏力。
皮肤表现是由于免疫诱导的反应性皮疹、微生物从肺部播散或直接接种（原发性皮肤感染）引起的。结节性红斑是与球孢子菌病相关的最常见的反应性皮疹。结节性红斑的特征是在下肢出现多个自限性、红斑性、疼痛性皮下结节，通常在初始呼吸道症状出现后1~3周发生。已报道广泛的毒性皮疹和多形性红斑。
广泛的肺部受累在健康人群中少见，主要发生在免疫功能低下的人群中。可能导致进行性发绀、呼吸困难以及黏液脓性或血性痰。
肺外病变的症状取决于受累部位。较深部位的病变有时常形成窦道与皮肤相通。局灶性肺外病变常转为慢性且频繁复发，有时在看似成功的抗真菌治疗完成后很长时间仍可复发。
未经治疗的播散性球孢子菌病通常是致命的；若合并脑膜炎，不经长期甚至终生治疗，死亡率可达100%。晚期HIV感染患者的病死率在确诊后1个月内超过70%，尚不清楚治疗能否改变这一死亡率。
球孢子菌病的诊断
培养（常规或真菌培养）
显微镜镜检检测标本中的C. immitis粗球孢子菌球囊
血清学检测
嗜酸性粒细胞增多可能是识别球孢子菌病的一个重要线索。
如有明显病史和典型体格检查结果，则应怀疑球孢子菌病；胸部X线检查结果有助于确诊，确诊依据是真菌培养或在痰液、胸腔积液、脑脊液（CSF）、引流病灶的渗出物或活检标本中观察到C. immitis（粗球孢子菌）的球囊。完整球囊直径通常为20～80μm，壁厚，内部充满直径2～4μm的小内孢子。从破裂的球囊释放进入组织中的内孢子可能会被误认为是无芽酵母菌。由于培养Coccidioides（球孢子菌）会对实验室人员造成严重的生物危害，因此应将疑似诊断告知实验室。一旦真菌在实验室中生长，DNA探针即可快速识别它。
抗球孢子菌抗体的血清学检测包括
酶免疫分析法是一种非常灵敏的诊断球孢子菌病的方法
免疫扩散(检测IgM或IgG抗体)
补体结合（检测IgG抗体）
血清中滴度≥1:4 表明目前或近期感染，高滴度 (≥1:32) 意味着肺外播散的可能性增加。补体结合滴度可用于评估疾病严重程度，高滴度提示病情更严重。然而，免疫缺陷患者却可能出现低的抗体滴度。如果抗真菌治疗有效，那么抗体滴度会下降。
脑脊液中检出补体结合抗体可确诊球孢子菌脑膜炎，这一点很重要，因为脑脊液培养阳性率极低。
对于罹患重症（包括肺炎和播散性感染）的免疫功能低下患者，尿液抗原检测可用于辅助诊断球孢子菌病。
采用聚合酶链反应(PCR)技术检测下呼吸道样本中的DNA可提供快速诊断。然而，这种检测并不是很普及。
球孢子菌病的治疗
轻中度疾病使用氟康唑或伊曲康唑治疗
重症病使用两性霉素B治疗
（参见抗真菌药物。）
原发性球孢子菌病患者具有出现重症或进展性疾病的危险因素 时需要治疗。
低危患者的原发性球孢子菌病是否需要治疗尚存在争议。考虑到氟康唑毒性低而且原发性球孢子菌病即使在低危患者中也有发生血流播散（尤其是播散至骨骼和大脑）的可能，一些专家建议使用氟康唑进行治疗。另外，使用抗真菌药物的患者症状缓解快于不治疗的患者。其他一些专家则认为使用氟康唑后机体的免疫应答会受到抑制而且原发性球孢子菌病发生血流播散的危险性低而不建议使用氟康唑治疗。高补体结合滴度提示播散性感染而需要治疗。
轻至中度非脑膜肺外受累 应使用氟康唑或伊曲康唑治疗。伏立康唑或泊沙康唑缓释片是替代品，但尚未得到充分研究。
对于重症疾病，两性霉素 B 的脂质制剂优于常规两性霉素 B。病情稳定后（通常在数周内），患者可改为口服唑类药物。
与 HIV 或 AIDS 相关的球孢子菌病患者需要接受维持治疗以预防复发；通常，每天口服一次氟康唑 200 mg 或每天两次口服伊曲康唑 200 mg 即可，直到 CD4 细胞计数 > 250/μL。
对于怀孕患者，在妊娠早期应避免使用三唑类抗真菌药物，因为存在致畸风险。在妊娠头三个月患有轻度至中度疾病的女性通常不需要治疗。对于妊娠早期患有严重或肺外疾病的患者，推荐使用两性霉素B治疗。妊娠头三个月后，可以考虑使用唑类抗真菌药物。在妊娠中期或晚期或产后 6 周内感染的女性有疾病进展的风险。如果不治疗，应通过临床监测和检查连续补体结合滴度进行监测。
所有骨和/或关节感染的患者都应接受抗真菌治疗。伊曲康唑 优于 氟康唑 （1）。
对于球孢子菌脑膜炎，使用氟康唑进行治疗。治疗的最佳剂量尚不清楚，800～1200mg/d的剂量比400mg/d更有效。患者应终生继续接受唑类维持治疗，因为复发很常见并且可能致命。
骨髓炎时可能需要切除受波及的骨。
当残余的肺部空洞性病变导致咯血或可能破裂时，手术可能是必要的。
治疗参考文献
1.Galgiani JN, Catanzaro A, Cloud GA, et al: Comparison of oral fluconazole and itraconazole for progressive, nonmeningeal coccidioidomycosis.A randomized, double-blind trial.Mycoses Study Group.Ann Intern Med 133(9):676–686, 2000.doi: 10.7326/0003-4819-133-9-200011070-00009
关键点
球孢子菌病是一种常见的真菌感染，通过吸入含有孢子的尘埃获得感染。
本病主要流行在美国西南部地区和墨西哥北部，也可出现在中南美洲。
大多数患者具有无症状或轻度肺感染，但免疫功能受损或具有其他危险因素的患者可能发展为严重的进行性肺病或播散性感染（通常累及皮肤、骨骼或脑膜）。
诊断可使用真菌培养、涂片染色和/或血清学检测。
轻中度疾病患者使用氟康唑或伊曲康唑治疗。
对于重症疾病，使用两性霉素B脂质制剂。
更多信息
以下英语资源可能会有用。 请注意，本手册对这些资源的内容不承担任何责任。
Infectious Diseases Society of America: Clinical Practice Guideline for the Treatment of Coccidioidomycosis (2016)
