甲状腺癌

乳头状癌占所有甲状腺癌的80％~90％（1）。 女性：男性比例为3：1。3%至9%的患者可能是家族性的。 大多数患者年龄在30~60岁。在老年患者中肿瘤更具侵袭性。

导致这些肿瘤的最常见的基因突变是 BRAF V600E。

自1974年以来，美国乳头状甲状腺癌的发病率显著上升（2），这主要是由于患者在接受颈部超声、MRI、CT或正电子发射断层扫描（PET）等影像学检查时，意外发现了小型癌症。

三分之一的患者乳头状甲状腺癌可通过淋巴管扩散至区域淋巴结，并可能转移到肺部。患者 < 55 岁，肿瘤体积小并局限于甲状腺，预后良好。

对于经过适当选择的、乳头状癌<1.5厘米的患者，使用超声检查主动监测肿瘤增大或颈部淋巴结转移的出现，可能是一种替代手术的方法，因为仅有15%的患者在10年内肿瘤增大3毫米，且仅3.4%在10年内出现颈部淋巴结转移（3）。

对于小肿瘤（1.5至4厘米之间），半甲状腺切除术是一种合适的治疗选择，并且几乎总是可以治愈的。肿瘤 > 4厘米或多灶性肿瘤需要全部或近全部甲状腺切除术。

美国甲状腺协会风险分层系统将患者分为 4 级，用于评估复发和死亡的风险（4）：

• 低风险: 甲状腺内疾病，单灶性，以及受累淋巴结 < 5个

• 中低风险：更广泛的淋巴结转移、单侧多灶性、显微镜下甲状腺外侵犯、后缘受累、有限血管侵犯

• 中高风险：双侧多灶性、侵袭性组织学类型、临床明显颈部淋巴结病

• 高风险：大型淋巴结肿大（> 3 cm）、明显的甲状腺外扩散、滤泡性甲状腺癌的血管侵犯和远处转移

术后放射性碘用于以下一个或多个原因：

• 消融残留的正常甲状腺组织，以便在监测期间能够解读甲状腺球蛋白水平

• 如果怀疑有残留甲状腺癌或复发风险为中度或高度，则作为辅助治疗

• 如果高风险甲状腺癌患者怀疑有远处转移性疾病，可帮助进行癌症分期

• 治疗已知的转移性疾病

术后放射性碘治疗并未被证实能降低低风险甲状腺癌患者的复发率，因此不推荐(5)。

对于中高危甲状腺癌患者，初始治疗会给予足量的左甲状腺素以抑制促甲状腺激素水平，从而遏制甲状腺癌的生长。随后，采用血清甲状腺球蛋白和甲状腺球蛋白抗体水平检测以及颈部超声检查，以发现复发或持续性病变。大约有20%至30%的中高危甲状腺癌患者会出现复发或持续性疾病(4)。当证实存在放射性碘耐药性、结构性进行性转移时，这些患者需要额外的手术或酪氨酸激酶抑制剂治疗。

对于无疾病证据的患者，通常在5年监测后建议转入癌症生存者计划或由初级保健医生进行随访，因为此时复发风险已降至1%以下（4）。每 5 年进行一次甲状腺超声检查和甲状腺球蛋白及甲状腺球蛋白抗体检查可以检测出罕见的晚期复发。

滤泡性癌约占甲状腺癌的2%（1）。多见于老年患者和缺碘地区。它比 乳头状癌 更具侵袭性，因为它通过血液传播并且具有更高的远处转移风险。导致这些肿瘤的最常见基因突变是 RAS 突变。

对于较小的肿瘤（直径小于 4 厘米）而言，这类肿瘤通常具有包膜且无血管侵犯，此时甲状腺叶切除术可能就足够了。对于存在广泛血管侵犯（>4个病灶）的肿瘤，无论其大小如何，均需行近全甲状腺切除术及术后放射性碘治疗。与乳头状癌相比，转移瘤对重复剂量的放射性碘治疗更敏感。治疗后给予抑制促甲状腺激素水平的左甲状腺素剂量。应定期测定血清甲状腺球蛋白并进行颈部超声检查，以发现复发或持续存在的疾病。

嗜酸细胞性甲状腺癌历来被认为是滤泡性甲状腺癌的一个亚群，但基因组数据证实这些肿瘤是独特的实体。大多数染色体的杂合性丧失、单亲二体性、5号和7号染色体的重复以及线粒体DNA突变，使这些肿瘤的细胞质富含线粒体，因而获得“嗜酸细胞”的名称。

这些肿瘤可以是包膜性的，也可以是广泛侵袭性的。广泛浸润型嗜酸细胞癌对放射性碘治疗反应较差，在PET中表现为氟脱氧葡萄糖（FDG）高摄取，且倾向于通过血行途径向颈部以外区域转移（1, 2）。

间变性癌是一种未分化的癌症，约占甲状腺癌的1%，占甲状腺癌相关死亡率的20%（1）。此病主要发生于老年患者，女性略为多见。 肿瘤的特征是快速、疼痛性增大。 甲状腺快速增大也可能提示甲状腺淋巴瘤，特别是与桥本甲状腺炎相关的。

大约45%的间变性肿瘤具有BRAF V600E 突变。在一项研究中，在手术前接受达拉非尼加曲美替尼靶向治疗且在大多数情况下接受免疫检查点抑制剂治疗的患者的 1 年生存率为 93%。接受靶向治疗前进行全甲状腺切除术的患者 1 年生存率为 74%，接受靶向治疗但未进行手术的患者 1 年生存率为 38%（2、3）。

髓样癌约占甲状腺癌的4%，起源于产生降钙素（1）的滤泡旁细胞。它可能为散发性（75%，通常为单侧）；然而，25%的病例为家族性，由RET原癌基因突变引起。家族性类型可单独出现（家族性髓样甲状腺癌），或作为多发性内分泌腺瘤病（MEN）2A型（髓样甲状腺癌、原发性甲状旁腺功能亢进症和嗜铬细胞瘤）或MEN 2B型（髓样甲状腺癌、嗜铬细胞瘤和胃肠道神经节瘤）的组成部分。虽然降钙素能使血钙和血磷下降，但血钙仍正常，因高水平的降钙素最终使其受体向下调节。肿瘤中也存在被刚果红染色的特征性淀粉样沉积物。

甲状腺髓样癌通过淋巴系统播散，可转移至颈部和纵隔淋巴结，有时可达肝、肺和骨骼。

患者通常表现为无症状的甲状腺结节，但目前许多病例是在对多发性内分泌腺瘤病2A型或多发性内分泌腺瘤病2B型患者家族进行常规筛查时，在可触及肿瘤之前被诊断出的。

甲状腺髓样癌如伴有其他激素或多肽的异位分泌（例如，促肾上腺皮质激素（ACTH）、血管活性肠肽、前列腺素、血管舒缓素、血清素），其生化发现可明显异常。

最佳检查是测定血清降钙素，其水平显著升高。钙激发试验（15 mg/kg 静脉输注4小时）会引起降钙素过度分泌。

X射线或超声可显示原发肿瘤内有致密、均匀的聚集性钙化。

所有甲状腺髓样癌患者均应进行RET原癌基因突变的胚系基因检测；携带突变者的亲属应进行基因检测，并测定基础和刺激后的降钙素水平。在遗传形式中，RET原癌基因的种系突变在98%的病例中出现，与表型相关；也就是说，RET基因的某些密码子的特定突变与不同的综合征或更具侵袭性的疾病有关（1）。

即使双侧受累不明显，也需要进行全甲状腺切除术和双侧中央区淋巴结清扫术（2，3）。 如果存在甲状旁腺功能亢进症，则需要切除增生性或腺瘤性甲状旁腺。

嗜铬细胞瘤若存在（MEN2A或2B型），通常为双侧性。应通过测量血浆甲氧基肾上腺素来排除嗜铬细胞瘤；若发现嗜铬细胞瘤，则应在甲状腺切除术前将其切除，因为术中可能诱发高血压危象。

散发性髓样癌和MEN 2A型患者的长期生存率较高；超过三分之二的患者在10年时仍存活(3)。作为多发性内分泌腺瘤病 2B（MEN 2B）组成部分的髓样癌预后较差。

降钙素水平升高而没有可触及的甲状腺异常的亲属应该接受甲状腺切除术，因为在这个阶段治愈的机会更大。一些专家建议对血清降钙素基础值和刺激值正常但存在高危RET原癌基因密码子突变的亲属进行手术。

甲状腺肿瘤发生在甲状腺暴露于大量环境辐射的人群中，例如因接触核武器、核反应堆事故或邻近恶性肿瘤的外部射线治疗而导致偶然受到甲状腺照射。肿瘤可在受到辐射后10年被发现，但风险增高的状态可持续30至40年(1)。这样的肿瘤一般为良性，但约有10%为甲状腺乳头状癌。这些甲状腺癌通常是多中心或弥漫性的，而放射诱发肿瘤中最常见的基因突变是基因融合（1）。

接受过甲状腺放射治疗的患者应每年进行一次甲状腺触诊，如果体检时发现结节，则应选择性地进行超声检查。甲状腺扫描并不总能反映受累区域。

如超声检查时发现结节，应做细针抽吸活检。

如果细针抽吸活检结果提示癌肿，则需手术。近全或全甲状腺切除术是首选治疗方法，可联合或不联合放射性碘消融，具体取决于复发风险（2）。