多发性内分泌腺瘤病2A型（MEN 2A）是一种常染色体显性综合征，其特征为甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生或腺瘤（导致甲状旁腺功能亢进），偶尔也可见皮肤苔藓样淀粉样变。临床表现随受累腺体的性质而有所不同。家族性甲状腺髓样癌是MEN 2A的一种特殊变异型。确诊有赖于基因检测。激素测定和影像学检查有助于确定肿瘤位置，应尽可能手术切除。
（参见多发性内分泌腺瘤病概述。）
10号染色体上的RET原癌基因突变已经在MEN-2A、MEN-2B以及家族性甲状腺髓样癌中被发现。RET蛋白是一种受体酪氨酸激酶；MEN2A和家族性甲状腺髓样癌的突变导致某些细胞内通路的激活。
MEN 2A的症状和体征
临床特征取决于肿瘤的类型（见表）。
甲状腺
几乎所有的患者都有甲状腺髓样癌。肿瘤通常发生于幼年时期，始于甲状腺滤泡旁C细胞增生。肿瘤常呈多中心性。
肾上腺
嗜铬细胞瘤 通常源于肾上腺。在MEN2A家族中，有40%至50%的患者会发生嗜铬细胞瘤。与散发性嗜铬细胞瘤不同，MEN2A中的家族性病变始于肾上腺髓质增生，且在>50%的病例中为多中心和双侧性。肾上腺外嗜铬细胞瘤极其罕见。嗜铬细胞瘤几乎都是良性的，但有些易局部复发，并导致显著的发病率和死亡率。
与散发性病例相比，MEN 2A（及MEN 2B）时的嗜铬细胞瘤产生的肾上腺素相对于去甲肾上腺素而言比例通常不成比例。
继发于嗜铬细胞瘤的高血压危象是一个常见的表现。与常见的散发病例不同，伴有嗜铬细胞瘤的MEN2A患者的高血压更常见为阵发性而非持续性。嗜铬细胞瘤患者可能会有阵发性心悸、焦虑、头痛或出汗；许多患者没有症状。
甲状旁腺
其他表现
皮肤苔藓样淀粉样变是一种瘙痒、有鳞屑的丘疹样皮肤病变，位于肩胛间区或伸侧表面，发生在一些受MEN 2A影响的家族中。2%至5%的MEN 2A患者会出现先天性巨结肠。
上图显示肩胛间苔藓样皮肤淀粉样变性。下图显示苔藓样皮肤淀粉样变性典型的增厚、隆起、鳞状病变的放大图像。
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该图像显示了典型的皮肤苔藓淀粉样变性的多处增厚、隆起、鳞状病变。
图片由医学博士Karen McKoy提供。
MEN 2A的诊断
血清 降钙素 用于甲状腺髓样癌
甲状旁腺功能亢进症的血清钙、24小时尿钙和甲状旁腺激素
嗜铬细胞瘤的血浆游离变肾上腺素或尿儿茶酚胺和变肾上腺素水平
颈部超声检查，根据需要进行额外成像
嗜铬细胞瘤的MRI或CT定位
基因检测
血清 降钙素 是甲状腺髓样癌存在的良好标志物，也可作为跟踪疾病反应和/或进展的生物标志物。
甲状旁腺功能亢进的诊断依据是高钙、低磷及甲状旁腺激素水平增高。
由于嗜铬细胞瘤可不伴明显症状，因此排除该诊断比较困难。最敏感的方法是测定血浆游离甲氧基肾上腺素或尿儿茶酚胺及甲氧基肾上腺素分项测定（特别是肾上腺素）。
甲状腺和甲状旁腺内肿块定位的颈部成像应首先进行超声检查，然后根据需要进行CT、MRI或放射性同位素扫描。CT 或 MRI 有助于定位嗜铬细胞瘤或确定双侧病变的存在。
许多病例是在对已知患有2A型多发性内分泌腺瘤病患者的家庭成员进行筛查时发现的。对于患有双侧嗜铬细胞瘤或具有至少2种其特征性内分泌表现的患者，也应怀疑患有MEN2A。通过基因检测进行确诊。尽管只有25%的 甲状腺髓样癌 病例是家族性的，但所有甲状腺髓质癌患者都应该进行基因检测。RET突变几乎存在于所有家族性髓样甲状腺癌患者中，但在看似散发的病例中比例高达约7%（1）。
遗传筛查
对MEN2A患者的家庭成员进行基因筛查是首选的诊断方法；此类检测的普及已使得通过生化方法筛查早期甲状腺髓样癌在很大程度上被淘汰。特异的RET突变还可以预测表型特征，如甲状腺髓样癌的侵袭性和其他内分泌病的存在，因此在临床治疗中具有重要意义。 但是，其他因素（如发病年龄较大和诊断时肿瘤分期较高）可能更能预测疾病的侵袭性（2)。
对于有受累家庭成员的患者，针对甲状旁腺功能亢进症和嗜铬细胞瘤的年度筛查应从青春期开始（具有高风险变异的家庭从11岁开始，具有中度风险变异的家庭从16岁开始），并无限期地持续下去。 筛查甲状旁腺功能亢进需要测定血钙水平。嗜铬细胞瘤的筛查包括相关症状的询问、脉率和血压的测定以及实验室检查。
诊断参考
1.Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al.American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma.Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma.Thyroid 25(6):567–610, 2015.doi:10.1089/thy.2014.0335
2.Voss RK, Feng L, Lee JE, et al.Medullary thyroid carcinoma in MEN2A: ATA moderate- or high-risk RET mutations do not predict disease aggressiveness.J Clin Endocrinol Metab 102(8):2807–2813, 2017.doi:10.1210/jc.2017-00317
MEN 2A的治疗
手术切除已发现的肿瘤
预防性甲状腺切除
出现嗜铬细胞瘤合并甲状腺髓样癌或甲状旁腺功能亢进的患者，应先切除嗜铬细胞瘤；因为即使无症状，它也会大大增加其他手术的风险 (1)。接受嗜铬细胞瘤切除术的患者应在手术前接受充分的α受体阻滞（通常使用苯氧苄胺、多沙唑嗪或哌唑嗪）。 腹腔镜肾上腺切除术并发症发病率较低，优于开腹手术。由于双侧嗜铬细胞瘤很常见，某些患者可能适用肾上腺保留手术（2）。
甲状腺髓样癌的手术应包括甲状腺全切除术和中央区淋巴结清扫，如果术前影像学检查提示有指征，需进行额外的淋巴结清扫。术后残留或复发性疾病的评估应包括血清降钙素测定和颈部超声检查，如有指征，应进行颈胸部CT或MRI、骨扫描或正电子发射断层(PET)扫描。
甲状腺髓样癌一旦发生转移，包括塞尔帕替尼、卡博替尼、凡德他尼和普拉替尼在内的酪氨酸激酶抑制剂可延长患者的无进展生存期（3）。其他酪氨酸激酶抑制剂和嵌合抗原受体 （CAR）-T 疗法等新疗法的临床试验仍在继续开发中（4）。 细胞毒性化疗和放疗在延长生存期方面基本无效，但可能延缓疾病进展。对于局部复发风险高的患者和有气道阻塞风险的患者，应考虑进行术后辅助性外照射治疗。一些研究表明，免疫治疗（例如，肿瘤来源的疫苗、肿瘤细胞转染）和放射免疫治疗（例如，放射性同位素偶联的单克隆抗体）可以延长生存期 (4)。
一旦基因筛查发现儿童有RET基因突变，可考虑进行预防性的甲状腺切除。 根据特定突变情况，可能需要在生命的最初几个月进行预防性甲状腺切除术。早期甲状腺切除术可以治愈或预防甲状腺髓样癌。RET突变患者存在基因型-表型相关性，这可能提供有关甲状腺髓样癌发病年龄和临床病程的信息，从而影响患病儿童的手术时机（5, 6）。
在MEN 2型患者中，心理困扰是常见和长期的。造成这种情况的因素包括有关该疾病的信息不足、子女携带该突变、手术次数多以及存在合并症；建议进行心理评估以识别和治疗受影响的个体（7）。
治疗参考文献
1.Wells SA Jr.Advances in the management of MEN2: From improved surgical and medical treatment to novel kinase inhibitors.Endocr Relat Cancer 25:T1–T13, 2018.doi:10.1530/ERC-17-0325
2.Castinetti F, Qi XP, Walz AL, et al.Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: An international retrospective population-based study.Lancet Oncol 15(6):648–655, 2014.doi:10.1016/S1470-2045(14)70154-8
3.Zhang Y, Zheng WH, Zhou SH, et al.Molecular genetics, therapeutics and RET inhibitor resistance for medullary thyroid carcinoma and future perspectives. Cell Commun Signal 22(1):460, 2024.doi:10.1186/s12964-024-01837-x
4.Laganà M, Cremaschi V, Alberti A, Vodopivec Kuri DM, Cosentini D, Berruti A.The Evolving Treatment Landscape of Medullary Thyroid Cancer. Curr Treat Options Oncol 24(12):1815–1832, 2023.doi:10.1007/s11864-023-01145-5
5.Castinetti F, Eng C.Genotype/phenotype correlations in multiple endocrine neoplasia type 2. Endocr Relat Cancer 31(12):e240139, 2024.doi:10.1530/ERC-24-0139
6.Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al: Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2015;25(6):567-610.doi:10.1089/thy.2014.0335
7.Rodrigues KC, Toledo RA, Coutinho FL, et al.Assessment of depression, anxiety, quality of life, and coping in long-standing multiple endocrine neoplasia type 2 patients.Thyroid 27(5):693–706, 2017.doi:10.1089/thy.2016.0148
关键点
多数2A型多发性内分泌肿瘤患者患有甲状腺髓样癌，通常从童年时期开始发病。
其他的表现为激素分泌过多，尤其是由于嗜铬细胞瘤引起的高血压，由于甲状旁腺功能亢进症引起的高钙血症。
患者应该进行RET原癌基因突变检测，并针对该综合征的其他肿瘤进行临床评估。
尽可能切除肿瘤，且首先切除任何可能存在的嗜铬细胞瘤。
根据具体的RET突变，可能建议进行预防性甲状腺切除术；手术时机也可能受具体突变的影响。
更多信息
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Saravana-Bawan B, Pasternak JD.Multiple endocrine neoplasia 2: an overview. Ther Adv Chronic Dis 13:20406223221079246, 2022.doi:10.1177/20406223221079246
