慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的特征是表型成熟的恶性B淋巴细胞逐渐积累。疾病的主要受累部位包括外周血、骨髓、脾和淋巴结。症状和体征可能不存在，也可表现为淋巴结肿大、脾肿大、肝肿大、疲劳、发热、盗汗、意外体重减轻和早期饱腹感。通过外周血流式细胞术和免疫表型分析进行诊断。治疗要等到症状出现后再进行，通常涉及化学疗法和免疫疗法。然而，治疗方案正在不断发展，一线疗法可能包括靶向药物，如布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）和B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂，可联合或不联合化疗。
(参见白血病概述。)
慢性淋巴细胞性白血病是西方国家最常见的白血病类型。2025年，美国约有23,690例新发CLL病例，约4,460例死亡；大多数病例及几乎所有死亡均发生在成年人中。CLL患者的平均年龄为70岁。 CLL在儿童中极为罕见。在美国，男性和女性罹患CLL的终生平均风险约为0.5%（1/200）（1）。
虽然CLL病因不明，但有些案例提示遗传因素参与的可能。慢性淋巴细胞白血病在日本和中国很少见，在美国居住的日裔人群中发病率似乎没有增加，这表明遗传因素的重要性（2）。慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 在德系犹太人血统的人群中更为常见 (3)。
参考文献
1.American Cancer Society.Key Statistics for Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL).Accessed February 6, 2026.
2.Yang S, Varghese AM, Sood N, et al.P.Ethnic and geographic diversity of chronic lymphocytic leukaemia.Leukemia.2021;35(2):433-439.doi: 10.1038/s41375-020-01057-5
3.Zada M, Lerner D, Piltz Y, et al.Familial chronic lymphocytic leukemia in Israel: A disproportionate distribution among Ashkenazi Jews.Eur J Haematol.2017;99(1):51-55.doi: 10.1111/ejh.12889
CLL的病理生理学
在慢性淋巴细胞性白血病中，CD5 + B细胞发生恶性转化。B细胞通过获得突变而持续活化，导致单克隆B细胞淋巴细胞增多症（MBL）。遗传异常的进一步积累和单克隆B细胞的后续致癌转化导致CLL。淋巴细胞最初在骨髓中积累，然后扩散到淋巴结和其他淋巴组织，最终导致脾肿大、肝肿大和全身症状，例如疲劳、发热、盗汗、早期饱腹感和意外体重减轻。
随着CLL的进展，异常的造血导致贫血、中性粒细胞减少、血小板减少及免疫球蛋白生成减少。多达三分之二的患者会出现低丙种球蛋白血症，增加感染并发症的风险。患者发生自身免疫性溶血性贫血（直接抗球蛋白试验阳性）和免疫性血小板减少症的风险增加。
慢性淋巴细胞白血病可演变为B细胞幼淋巴细胞白血病，并可转化为更高级别的非霍奇金淋巴瘤。约2%~10%的CLL病例会发展为弥漫性大B细胞淋巴瘤（称为Richter综合征）（1、2、3）。
病理生理学参考文献
1.Shadman M.Diagnosis and Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: A Review. JAMA.2023;329(11):918-932.doi:10.1001/jama.2023.1946
2.Jain N, Wierda WG, O'Brien S.Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet.2024;404(10453):694-706.doi:10.1016/S0140-6736(24)00595-6
3.Al-Sawaf O, Robrecht S, Bahlo J, et al.Richter transformation in chronic lymphocytic leukemia (CLL)-a pooled analysis of German CLL Study Group (GCLLSG) front line treatment trials. Leukemia.2021;35(1):169-176.doi:10.1038/s41375-020-0797-x
CLL的症状和体征
患者早期通常无症状，隐匿起病的非特异性症状（如疲劳、虚弱、食欲减退、体重减轻、发热和/或盗汗）可能会促使患者就诊评估。超过50％的患者有淋巴结肿大。淋巴结肿大可以是局部的（以颈部和锁骨上淋巴结为最常见）或全身性的。脾大和肝脏肿大较淋巴结肿大少见。皮肤受累（见图）很少见。
CLL的诊断
全血细胞计数和外周血涂片
外周血流式细胞检测
免疫表型分析
当发现外周血淋巴细胞绝对计数>5000/mcL (> 5 × 109/L)时，首先应怀疑慢性淋巴细胞白血病的诊断。外周血流式细胞术可以确认循环B细胞的克隆性。循环中的淋巴细胞应表达CD5、CD19、CD20、CD23和κ或λ轻链。淋巴细胞绝对计数<5000/mcL (< 5 × 109/L)，但具有克隆性证据的患者可诊断为单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）。每年约有1-2%的单克隆B淋巴细胞增多症患者会进展为CLL（1、2）。诊断CLL不需要进行骨髓穿刺和活检。但是，如果进行骨髓检查，通常会发现淋巴细胞>30%。
其他诊断时可能发现的异常包括低丙种球蛋白血症（<15%的病例）、乳酸脱氢酶 (LDH) 升高、尿酸升高、肝酶升高，很少情况下出现高钙血症。诊断时以外周血进行细胞遗传学和分子研究有助于判断预后。
分类使用Rai或Binet分期系统。两个系统都无法有效预测疾病的早期进展。不建议将常规影像学检查用于初始分期（见表格 ）。
慢性淋巴细胞白血病的临床分期*
分类和分期 | 概述 |
|---|---|
Rai | |
0期 | 外周血淋巴细胞绝对数>10,000/mcL (> 10 × 109/L) 和骨髓淋巴细胞≥30% |
Ⅰ期 | 0期＋淋巴结肿大 |
Ⅱ期 | 0–I期合并肝肿大或脾肿大 |
Ⅲ期 | 0–II期合并血红蛋白<11 g/dL (< 110 g/L)的贫血 |
Ⅳ期 | 0–III期合并血小板计数<100,000/mcL (< 100 × 109/L)的血小板减少 |
Binet | |
A期 | 外周血淋巴细胞绝对数>10,000/mcL (> 10 × 109/L)和骨髓淋巴细胞≥30% 血红蛋白≥10 g/dL (≥ 100 g/L) 血小板≥100,000/mcL (≥ 100 × 109/L) 受累部位≤2处* |
B期 | 如A期，但受累部位为3~5处 |
C期 | A或B期，但Hb<10 g/dL (<100 g/L) 或血小板<100,000/mcL (<100 × 109/L) |
*受累部位：颈部、腋下和腹股沟淋巴结；肝；以及脾。 Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al.Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia.Blood.1975;46(2):219-234. Blood.2016;128(17):2109.doi:10.1182/blood-2016-08-737650 Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al.A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer.1981;48(1):198-206.doi:10.1002/1097-0142(19810701)48:1<198::aid-cncr2820480131>3.0.co;2-v | |
诊断参考
1.Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SL, et al: Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia.N Engl J Med.359(6):575–583, 2008.doi: 10.1056/NEJMoa075290
2.Semenzato G, Ghobrial IM, Ghia P: Monoclonal B-cell lymphocytosis, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and T-cell clones of uncertain significance: are these premalignant conditions sharing a common identity? Lancet Haematol.2023;10(7):e549–e556, 2023.doi:10.1016/S2352-3026(23)00086-8
CLL的治疗
化学免疫治疗，靶向治疗，有时还有放疗
支持治疗
慢性淋巴细胞白血病在现有疗法下被认为不可治愈；治疗旨在缓解症状并尝试延长生存期。因此只有在患者出现下列情况之一时才进行治疗。
归因于慢性淋巴细胞白血病的症状
进行性淋巴细胞增多，在2个月内增幅≥50%
淋巴细胞倍增时间（增加 ≥ 100%）< 6 个月
促使CLL患者治疗的症状包括：
全身症状（发热、夜间盗汗、极度乏力、体重减轻)
显著的肝大、脾大或淋巴结肿大
反复感染
有症状性贫血和/或血小板减少
疾病导向治疗的选择包括：
化学免疫疗法
靶向治疗
支持治疗包括：
贫血可输注浓缩红细胞
与血小板减少相关的出血可输注血小板
针对细菌、真菌或病毒感染应给予抗微生物药物治疗
由于中性粒细胞减少和低丙种球蛋白血症可限制杀菌作用，故抗生素必须选用杀菌性药物。低丙种球蛋白血症和难治性感染的患者应考虑治疗性输注丙种球蛋白，在6个月内发生≥2次严重感染的患者也可考虑预防性输注。
初始治疗
初始治疗的目的是：
缓解症状
诱导持久缓解
延长生存期
对患者进行观察直至出现症状，此时治疗包括靶向治疗与针对 B 细胞的单克隆抗体的组合。
研究表明，对于大多数患者，靶向疗法与前期化学免疫疗法疗效相当，甚至可能更优（1）。初始治疗的选择取决于患者的特征，疾病特殊特征（例如del（17p）的存在）以及治疗的总体目标。
此前，嘌呤类似物（如氟达拉滨）以及烷化剂（如苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺）已与抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗联合使用。氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）的联合用药是大多数医学上合适的患者前期治疗的首选标准。过去，未经治疗的老年患者接受苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗，因为这种方案更容易耐受（2）。E1912研究评估了氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗（FCR）治疗方案与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）口服抑制剂伊布替尼联合利妥昔单抗方案，在年龄小于70岁、既往未经治疗的CLL患者中的疗效（3）。结果表明，与标准化学免疫治疗相比，接受伊布替尼联合利妥昔单抗治疗的患者无进展和总体生存率更高。
在初治患者中开展的其他试验表明，第二代口服BTK抑制剂阿卡替尼与经糖工程改造的抗CD20单克隆抗体奥妥珠单抗的联合方案，其疗效与传统化学免疫疗法相当，且潜在耐受性更优（4）。鉴于靶向疗法在CLL前期治疗中的应用，几项研究探讨了一种“限时”治疗方法（5）。口服BCL-2抑制剂维奈克拉（一种BCL-2的口服抑制剂）已与奥妥珠单抗联合使用，在固定的12个月疗程内有效治疗患者（6）。关于在CLL中监测微小残留病（MRD）的应用，以及MRD的变化如何指导恢复治疗，还需要更多的研究。
复发性或难治性CLL
在重新开始治疗之前，应行组织学确认为复发或难治性CLL。应明确排除向大细胞淋巴瘤的转化（Richter转化）。对无症状的复发性CLL患者进行严密监测，以观察是否出现需要治疗的症状。影响复发时治疗选择的因素包括：
既往使用的初始治疗
初始缓解持续时间
对于接受前期化学免疫治疗的患者，在复发或难治性CLL中，BTK抑制剂治疗可提高缓解率并延长无进展生存期。BTK抑制剂持续使用直到出现毒性反应或疾病进展。针对复发CLL的其他有效靶向疗法还包括依达拉西布（一种口服的磷酸肌醇3'-激酶[PI3K] δ亚型抑制剂）联合利妥昔单抗，以及维奈克拉。维奈克拉可用于至少接受过一线治疗的17p缺失患者。前期靶向治疗的出现可能使复发性CLL患者的最佳治疗选择具有挑战性。适用时，鼓励参加临床试验。
用抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗、奥法妥木单抗、奥妥珠单抗）单药治疗可能会暂时缓解症状。
阿卡替尼和泽布替尼共价抑制BTK酶，但与依鲁替尼相比，对非BTK靶点的脱靶效应更少，因此它们引起的不良反应较少。阿卡替尼（7）和泽布替尼（8、9）已在头对头随机试验中显示，与依鲁替尼相比，具有更好的耐受性、更低的停药率和更好的安全性。泽布替尼与依鲁替尼相比，在复发性CLL患者（包括高危疾病患者）中也显示出更优的疗效（8、9）。
使用BTK抑制剂和维奈克拉（“双难治性”）后复发的CLL患者的临床结果较差，为这些患者开发治疗方案是一个未满足的临床需求。吡托布鲁替尼是一种非共价可逆的 BTK 抑制剂，可用于治疗在使用≥ 2 种前期疗法（包括 BTK 抑制剂和 BCL-2 抑制剂）后仍复发的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者（10）。对共价型 BTK 抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼）的耐药性通常是由 C481S 突变引起的，该突变会妨碍不可逆的结合过程。然而，吡托布鲁替尼对野生型BTK和C481突变型BTK均保持强效活性。利索卡替吉-马雷鲁塞尔是一种产生靶向CD19的自体嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞的细胞疗法，当其与BTK抑制剂维奈克拉联合使用时也显示出疗效，可使部分“双重难治性”患者获得长期缓解（11）。
对于身体状况良好，且白血病对靶向疗法、免疫疗法和新兴细胞疗法的新型组合方案耐药的患者，应考虑进行异基因造血干细胞移植。
治疗参考文献
1.Shadman M.Diagnosis and Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: A Review. JAMA.2023;329(11):918-932.doi:10.1001/jama.2023.1946
2.Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al.First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): An international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial.Lancet Oncol.2016;17(7):928-942.doi: 10.1016/S1470-2045(16)30051-1
3.Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al.Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia.N Engl J Med.2019;381(5):432-443.doi: 10.1056/NEJMoa1817073
4.Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al.Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial.Lancet.2020;395(10232):1278-1291.doi: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2
5.Al-Sawaf O, Stumpf J, Zhang C, et al.Fixed-Duration versus Continuous Treatment for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med.Published online December 6, 2025.doi:10.1056/NEJMoa2515458
6.Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al.Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions.N Engl J Med.2019;380(23):2225-2236. doi: 10.1056/NEJMoa1815281
7.Ghia P, Pluta A, Wach M, et al.ASCEND: Phase III, randomized trial of acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol.2020;38(25):2849-2861.doi:10.1200/JCO.19.03355
8.Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al.Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med.388(4):319–332, 2023.doi:10.1056/NEJMoa2211582
9.Hillmen P, Eichhorst B, Brown JR, et al.Zanubrutinib versus ibrutinib in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: Interim analysis of a randomized phase III trial. J Clin Oncol.2023;41(5):1035-1045.doi:10.1200/JCO.22.00510
10.Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al.Pirtobrutinib after a covalent BTK inhibitor in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med.2023;389(1):33-44.doi:10.1056/NEJMoa2300696
11.Siddiqi T, Maloney DG, Kenderian SS, et al.Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCEND CLL 004): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 study. Lancet.2023;402(10402):641-654.doi:10.1016/S0140-6736(23)01052-8
CLL 的预后
慢性淋巴细胞白血病的自然病程差异很大。生存期约为2年至＞20年不等，中位数约为10年。Rai分期为0期到Ⅱ期的患者不治疗可能存活5～20年（1）。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）的风险分层依据以下临床及遗传因素：
年龄：较年轻的患者（年龄小于 65 岁）通常对治疗的耐受性更好，且生存期更长。
健康状态
淋巴细胞倍增时间是指淋巴细胞绝对计数加倍所需的月数。淋巴细胞倍增时间<12个月的未治疗患者，其临床病程更具侵袭性。
血清β2微球蛋白：> 3.5mg/L (297 nmol/L)
Rai和Binet分期：早期（Rai 0；Binet A）预后良好；晚期（Rai III至IV；Binet C）预后不良。
免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变状态：未发生突变的慢性淋巴细胞白血病（CLL）通常病情更为严重，首次治疗后的完全缓解持续时间较短，并且总体生存率普遍低于发生突变的 CLL（2、3）。
核型分析和突变：17p缺失/TP53缺失或TP53突变（伴或不伴17p缺失）预后极差，且与化学免疫治疗耐药相关；del(11q)预后不良，常与巨大淋巴结病相关；12号染色体三体为中等预后；del(13q)作为唯一异常预后良好；荧光原位杂交（FISH）正常被视为中等预后。
ZAP70高表达与较高风险疾病相关。
NOTCH1和/或SF3B1突变疾病与更快速的疾病进展相关。
慢性淋巴细胞白血病国际预后指数（CLL-IPI）是一种风险分层工具，综合考虑临床分期、生化及遗传标志物，以根据风险类别提供治疗建议（参见表格）（4）。
慢性淋巴细胞白血病国际预后指数
风险类别* | 分数 | 治疗 |
|---|---|---|
低风险 | （0–1分） | 不建议治疗 |
中度风险 | （2–3分） | 除非患者出现症状，否则不建议进行治疗 |
高风险 | (4–6分) | 建议进行治疗，但若患者无症状则可不进行治疗。 |
极高风险 | 7～10分 | 使用新型药物进行治疗或参与临床试验（相较于化疗而言，这一方式更受青睐） |
CLL-IPI预后因子分值：年龄>65岁=1分；CLL-IPI预后因子分值：Rai分期I-IV或Binet分期B-C=1分；IGHV未突变=2分；血清β2微球蛋白>3.5 mg/L=2分；TP53突变或17p缺失=4分。 * 针对各CLL-IPI风险类别，5年总生存率（未治疗）估计如下：低风险：93%（95% CI 91-96）；中风险：79%（95% CI 76-83）；高风险：63%（95% CI 58-69）；极高风险：23%（95% CI 13-34）（所有比较 p < 0.001）。 CLL = 慢性淋巴细胞白血病；IGHV = 免疫球蛋白重链可变区；IPI = 国际预后指数。 International CLL-IPI working group.An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol.2016;17(6):779-790.doi:10.1016/S1470-2045(16)30029-8 | ||
预后参考
1.American Cancer Society.Key Statistics for Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL).February 6, 2026.
2.Damle RN, Wasil T, Fais F, et al.Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood.1999;94(6):1840-1847.
3.Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al.Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood.1999;94(6):1848-1854.
4.International CLL-IPI working group.An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol.2016;17(6):779-790.doi:10.1016/S1470-2045(16)30029-8
关键点
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种涉及成熟淋巴细胞的淋巴增殖性恶性肿瘤，主要影响老年人。
CLL是西方国家最常见的白血病类型。
自然史高度多变。
治疗通常无法治愈，因此只在症状出现后才开始治疗。
化疗免疫疗法与靶向疗法可减轻症状并延长生存期。
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