非霍奇金淋巴瘤是一组异质性疾病，表现为淋巴网状组织（包括淋巴结、骨髓、脾脏、肝脏和胃肠道）中淋巴细胞发生恶性单克隆增殖。临床表现常有外周淋巴结肿大。然而，有些患者不出现淋巴结肿大，但循环中出现异常的淋巴细胞。疾病在就诊时很可能已经播散，诊断通常基于淋巴结或骨髓活检或两者兼有。 管理策略可能包括观察和等待、化疗、靶向药物(如激酶抑制剂)和免疫疗法(如单克隆抗体、嵌合抗原受体T细胞);偶尔也会加上放射治疗。 除了少数例外，干细胞移植通常仅用于不完全缓解或复发后的侵袭性淋巴瘤患者。
(参见 淋巴瘤概述。)
非霍奇金淋巴瘤比霍奇金淋巴瘤更常见。在美国，它是第六位最常见的肿瘤，每年占美国新发肿瘤的4%，每年占所有肿瘤致死病例的3%。所有年龄组每年新增确诊病例超过80000例，死亡病例约20000例(1)。非霍奇金淋巴瘤不是一种单一疾病，而是淋巴细胞癌症的一个分类，包含许多亚型，主要分为侵袭性和惰性两种类型。发病率随年龄增长而增加。
参考文献
1.Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A.Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin 2023;73(1):17-48.doi:10.3322/caac.21763
非霍奇金淋巴瘤的病因
非霍奇金淋巴瘤的病因不明，尽管与白血病一样，大量证据表明在某些病例中是由病毒引起的（例如人类T细胞白血病-淋巴瘤病毒、EB病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HIV、人疱疹病毒8）。幽门螺杆菌感染也会增加淋巴瘤的风险。
非霍奇金淋巴瘤风险增加的患者包括患有
继发性免疫缺陷 （例如，由免疫抑制剂引起，如用于系统性风湿病和实体器官移植后的免疫抑制剂）
慢性炎症和反应性淋巴结增生
可能接触某些化学物质(如一些除草剂和杀虫剂)
非霍奇金淋巴瘤是最常见的 HIV 感染患者的癌症之一，部分艾滋病病毒患者还会出现淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤患者通常应该筛查 HIV 和肝炎病毒。
遗传因素似乎发挥了作用。某些单核苷酸多态性会增加患淋巴瘤的风险。一级亲属患有霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的患者，非霍奇金淋巴瘤的风险增加。
非霍奇金淋巴瘤的病理生理
大多数非霍奇金淋巴瘤起源于B细胞，其余的来源于T淋巴细胞和NK细胞。致癌事件发生时淋巴细胞所处分化阶段决定了疾病的表现和结局。
大多数淋巴瘤为结节性的，伴有不同程度的骨髓和外周血受累，但部分淋巴瘤原发于或累及结外部位（如皮肤、胃肠道、肺、中枢神经系统）。某些类型的非霍奇金淋巴瘤患者中，多达50%的儿童和约20%的成人可能出现白血病样表现，伴有外周血淋巴细胞增多和骨髓受累。
15％的患者在诊断时存在免疫球蛋白生成逐渐减少引起的低丙种球蛋白血症。低丙种球蛋白血症会增加严重细菌感染的风险，患者可能需要静脉注射免疫球蛋白来替代缺乏的免疫球蛋白。
经验与误区
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非霍奇金淋巴瘤的分类
非霍奇金淋巴瘤的病理学分类不断在演变，反映了人们对这些异质性疾病的细胞来源和生物学基础有了新的认识。自2022年起，存在2个分类系统：2022年WHO分类（1）和2022年国际共识分类（2）。这两种系统都结合了形态学、免疫表型、遗传信息和临床模式等元素，将疾病细分并分类为具有临床相关性的不同实体。
非霍奇金淋巴瘤也常分为惰性和侵袭性：
惰性：进展缓慢，对治疗有效，但标准治疗方案常不能治愈。
侵袭性：进展迅速，但对化疗有效，且常常可以治愈。
在儿童中，非霍奇金淋巴瘤几乎都是侵袭性的。滤泡性和其他惰性淋巴瘤不常见。这些侵袭性淋巴瘤（伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞和淋巴母细胞淋巴瘤）的治疗必须给予特别的关注，包括胃肠道受累（尤其在末端回肠）；脑膜扩散（需要脑脊液的预防或治疗）；以及其他受累的庇护部位（如睾丸和大脑）。 此外，对于这些可能治愈的淋巴瘤，必须考虑治疗的不良反应和预后，包括继发癌肿的晚期风险、心肺后遗症、生育力保留，以及对发育的影响。
分类参考
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非霍奇金淋巴瘤的症状和体征
大多数患者出现
无症状的外周淋巴结肿大
扩大的淋巴结质韧且分散，而后可聚集成团。 受影响的淋巴结通常不痛，不像病毒感染中常出现触痛的淋巴结。 部分患者淋巴结受累为局灶性的，但大多数患者有多个区域受累。最初的体格检查应仔细检查颈部、腋窝、腹股沟和股区的淋巴结。
在一些患者中，扩大的纵隔和腹膜后淋巴结压迫附近的结构，从而出现症状。 其中最重要的是
上腔静脉压迫症状（SVC）：呼吸短促和面部水肿（SVC综合征)
肝外胆管受压：黄疸
输尿管受压：肾积水
肠梗阻：呕吐和便秘
干扰淋巴引流：乳糜性胸腔积液或腹腔积液，或下肢淋巴水肿
某些非霍奇金淋巴瘤会累及皮肤。 B 细胞非霍奇金淋巴瘤可累及头皮（滤泡性非霍奇金淋巴瘤）或腿部（大细胞非霍奇金淋巴瘤），通常会导致轻微隆起的红斑结节。 在皮肤T细胞非霍奇金淋巴瘤中，皮肤病变可以是弥漫性的，不可触及的红斑或分散的丘疹、斑块或肿瘤。在深色皮肤的患者中，红斑可能不明显。
这张照片显示了一名非霍奇金淋巴瘤患者颈部淋巴结肿大。
DR P.MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
全身症状 （例如, 疲劳、发烧、盗汗、体重减轻）是一些患者的首发症状，最常见于侵袭性淋巴瘤。 这些患者可能没有注意到淋巴结肿大，或者没有体表可触及的病变；需要进行CT或正电子发射断层扫描（PET）成像来发现病灶。
这张照片显示的是非霍奇金淋巴瘤患者耳下肿大的耳后淋巴结。
DR P.MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
贫血最初出现在一些患者中，最终在许多患者中发展。它可能是由于
胃肠道淋巴瘤引起的出血，无论是否伴有血小板水平低
脾功能亢进或 Coombs 阳性溶血性贫血引起的溶血
淋巴瘤引起的骨髓浸润
化疗或放疗引起的骨髓抑制
与慢性炎症相关的骨髓功能抑制
一些特殊淋巴瘤的表现
非霍奇金淋巴瘤的诊断
淋巴结活检
常单侧骨髓穿刺活检
胸部、腹部和盆腔FDG-PET/CT检查用于分期
如果出现神经症状，应进行脑和/或脊髓MRI检查
与霍奇金淋巴瘤一样，出现以下情况时应考虑非霍奇金淋巴瘤：
无痛性淋巴结肿大
在因其他原因进行的胸部X线或CT检查中发现淋巴结肿大
无痛性淋巴结肿大也可见于传染性单核细胞增多症、弓形虫病、巨细胞病毒感染、原发性HIV感染或急性白血病。
较少见的情况是，患者因非特异性症状进行全血细胞计数（CBC）检查发现外周血淋巴细胞增多后就诊。 在这种情况下，鉴别诊断包括白血病、EB病毒感染和Duncan综合征（X连锁的淋巴细胞增殖综合征）。
通过检查进行诊断后，需进一步检查，以完成分期并评估病因和预后(1)。
诊断方法
对肿大的淋巴结进行活检。若淋巴结可触及，则最初不需要影像学检查，但可能需要CT或超声检查来正确规划后续检查。
如果病变易于触及，则首选开放式活检。若病灶位于肺部或腹部，CT或超声引导下的粗针穿刺活检（18-20G 穿刺针）通常可获得足够的诊断标本。细针活检（经皮或经支气管镜）通常无法获得足够的组织，尤其对于初始诊断；若评估为安全，首选粗针穿刺活检。
活检样本应由具有淋巴瘤诊断专业知识的病理学家进行审查，以便正确分类淋巴瘤。 若当地无法进行读片，应将标本送至具有血液病理学专业知识的参考实验室。 非霍奇金淋巴瘤的正确分类对治疗方案的制订至关重要。非霍奇金淋巴瘤是有可能治愈的，但如果没有精确的诊断，可能无法选择最佳的治疗方案。
活检的组织学标准包括正常淋巴结结构被破坏，包膜和邻近脂肪组织被典型的肿瘤细胞浸润。
免疫表型研究（使用免疫组织化学或流式细胞术）来确定细胞起源在识别特定亚型和帮助确定预后和管理方面具有重要价值；如果存在外周细胞，也可以对这些细胞进行研究，但通常这些染色剂适用于福尔马林固定、石蜡包埋的组织。
通过免疫过氧化物酶法证实白细胞共同抗原CD45可排除转移性癌，转移性癌常在“未分化”癌的鉴别诊断之列。可以在固定组织上进行白细胞共同抗原的检测、大多数表面标志物的检测及基因重排（证明B细胞或T细胞的克隆性）。细胞遗传学和流式细胞术需要新鲜组织样本。
下一代测序可能对非霍奇金淋巴瘤具有诊断或预后意义，并且可以在新鲜或固定组织上进行（依赖于检测）。
明确分期的检查
一旦确诊淋巴瘤，就应进行明确分期的检查。
建议对胸部、腹部和骨盆进行FDG-PET/CT联合扫描。PET/CT可提供病灶的准确位置、大小（来自CT）和肿瘤代谢活性（来自FDG-PET）。如果FDG-PET/CT联合检查不可用，则需完成胸部、腹部和骨盆的增强CT扫描。
非霍奇金淋巴瘤患者常进行单侧骨髓穿刺和活检。虽然骨髓评估可能具有诊断价值，但其在大多数淋巴瘤的分期和预后中的作用尚不清楚。在骨髓受累不太可能发生的情况下（例如早期弥漫大 B 细胞淋巴瘤）或结果不太可能影响治疗的情况下（例如晚期疾病），骨髓评估可能价值有限。
并发症和预后的检测
病因学检测
非霍奇金淋巴瘤患者应首先进行HIV、乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒的筛查。诊断为成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）的患者还应进行1型人类T细胞淋巴病毒（HTLV-1）的筛查。
分期
诊断后应明确分期以指导治疗。常用的卢加诺分期系统(见表)包括
症状
体检结果
影像学检查结果，包括胸、腹部及盆腔CT检查及FDG-PET功能成像。
骨髓活检（在特定病例中）
虽然I期非霍奇金淋巴瘤确实会发生，但疾病在首次被发现时通常已经播散。
诊断参考文献
1.Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification.J Clin Oncol 32(27):3059–3068, 2014.
非霍奇金淋巴瘤的治疗
观察并等待（对于惰性的，主要是无症状的淋巴瘤）
化疗
放射治疗（最常见于局限期疾病患者，有时也用于晚期疾病患者）
免疫疗法（例如针对 CD20、CD19 或 CD79 的单克隆抗体或抗体-药物偶联物；针对 CD20 和 CD3 的双特异性抗体；或嵌合抗原受体 T 细胞 [CAR-T 细胞]）
靶向药物（例如，BTK [布鲁顿酪氨酸激酶] 抑制剂、PI3K [磷酸肌醇 3-激酶] 抑制剂、cereblon 抑制剂、EZH2 [zeste 同源物 2 增强子] 抑制剂、XPO1 [输出蛋白 1] 抑制剂）
有时 造血干细胞移植 （自体或同种异体）
治疗方案因细胞类型不同存在显著差异，细胞类型繁多，无法逐一详细阐述。可以根据疾病是局限性的还是晚期的，以及是侵袭性的还是惰性的，进行一般性的概括说明。伯基特淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤将单独进行讨论。对于惰性淋巴瘤且没有明显的淋巴瘤体征或症状的患者，可以使用“观察和等待”的方法（在密切监测的同时暂不治疗）。
局限性疾病（I-II期）
对于I期惰性非霍奇金淋巴瘤（罕见，因为大多数患者在诊断时已处于II至IV期），外照射放疗可作为初始治疗单独应用。区域放射治疗或可长期控制疾病的进展，甚至可能治愈约40％的I期患者(1, 2)。II 期惰性非霍奇金淋巴瘤最常作为晚期疾病治疗。
局限期侵袭性非霍奇金淋巴瘤可以联合化疗加放疗或单独化疗（加抗 CD20 单克隆抗体治疗 B 细胞淋巴瘤）。
晚期疾病（II期至IV期）
在许多情况下，II 期非霍奇金淋巴瘤作为晚期疾病进行治疗。大多数患有II-IV期各型非霍奇金淋巴瘤的患者均是化学免疫治疗的适用对象。在这些病例中，放射治疗可用于限制化学免疫疗法的周期数或为巨大肿块的残余病灶提供局部治疗。
惰性淋巴瘤的治疗有很大的差异。由于惰性淋巴瘤虽然可治疗但治愈率不高，因此不建议对无症状的患者进行初始治疗。一些没有症状的患者单独使用利妥昔单抗进行抗 CD20 免疫治疗。该策略可推迟骨髓抑制性化疗的使用时机，但尚无证据显示单纯早期免疫治疗可影响患者的总生存期。伴有症状或存在危及重要器官的巨大肿块病变的患者需接受化学免疫治疗。在选定病例中（例如骨髓受累较轻的化疗难治性病例），放射性标记的抗CD20抗体可用于将放射线靶向肿瘤细胞，可能减少对附近正常器官的影响。
侵袭性B细胞淋巴瘤（如弥漫大B细胞淋巴瘤）标准的联合方案是利妥昔单抗加环磷酰胺、羟基柔红霉素（多柔比星）、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）。预期70%-80%的病例能达到完全缓解，总体治愈率约为60%-70%（3）。这些结果因弥漫性大B细胞淋巴瘤国际预后指数 (IPI) 评分而异。在确诊后≥24个月无病的患者的预期寿命与同年龄同性别的人群相近。这个关键因素可以指导此患者人群的随访策略。患者可能受益于添加抗体药物偶联物维泊妥珠单抗，这是一种针对CD79b的抗体药物偶联物，可作为长春新碱的替代品加入R-CHOP方案（3）。
外周 T 细胞非霍奇金淋巴瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗方法不同。对于这些患者，可以在复发前为对初始治疗有反应的患者提供自体干细胞移植，以提高治愈的可能性。 在自体干细胞移植中，干细胞通过外周血白细胞去除术从患者体内获得，并在大剂量化疗后输回患者体内。 同样，在一些对初始治疗有反应的年轻套细胞淋巴瘤患者中，可以进行自体干细胞移植以延长缓解期。
淋巴瘤复发
对于相对年轻且身体健康的、在治疗结束时未缓解或复发的侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者，可采用二线化疗方案治疗，随后进行自体干细胞移植。 对于一些复发风险非常高的患者以及自体移植不可行或已经失败的患者，来自匹配的兄弟姐妹或无关供体（同种异体移植）的干细胞可能是有效的。 一般来说，患者年龄越大，异体移植的可能性越小，因为年龄越大的患者移植并发症的发生率越高。
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在完成一线免疫化疗后12个月内持续存在淋巴瘤或进展，以及尽管至少经过2线治疗仍持续存在淋巴瘤的患者可能是嵌合抗原受体（CAR）T细胞的候选者。 CAR T 细胞是经过基因改造以识别肿瘤抗原（例如 CD19）的 T 细胞（最常见的是自体 T 细胞）。输注后，它们会经历活化和扩增。接受CAR-T细胞作为二线治疗的患者中约有60%获得了持久反应，接受CAR-T治疗作为后续治疗的患者中约有30%获得了持久反应（4、5、6、7、8）。
不符合干细胞移植或嵌合抗原受体T(CAR T)细胞免疫疗法治疗条件的患者，或这些治疗失败的患者，可能会接受各种治疗，主要是为了缓解症状。这些治疗方案变化很大，并且随着新治疗方案的发展而不断变化。
在惰性淋巴瘤中，患者可以使用多种策略进行管理，具体取决于
淋巴瘤相关因素（例如，组织病理学、分期、分子特征、免疫学特征）
患者相关因素（如年龄、合并症）
先前治疗的类型和反应。
许多用于一线治疗的相同药物可能会用于复发患者。在某些情况下，如果先前有效且耐受性良好，则可以重复相同的治疗。大剂量化疗联合自体干细胞移植偶尔用于具有高风险淋巴瘤生物学特征（包括对化疗反应不佳）的患者，尽管治愈的可能性仍然很小，但缓解情况可能优于单独使用二线姑息治疗。 对于某些惰性淋巴瘤患者，减低强度的异体移植是一种可能治愈该病的方法。接受清髓性移植的患者死亡率显著下降。
治疗的并发症
治疗参考文献
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非霍奇金淋巴瘤的预后
预后因淋巴瘤的类型和分期以及患者个体因素而异。 一般来说，外周 T 细胞或自然杀伤 (NK)/T 细胞淋巴瘤患者的预后通常比 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者差。 每个非霍奇金淋巴瘤变异体的预后与肿瘤细胞生物学的差异有关。
最常用的预后评分系统是针对弥漫大 B 细胞淋巴瘤的国际预后指数（IPI）。然而，IPI评分仅用于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。还有针对滤泡性淋巴瘤（FLIPI）和套细胞淋巴瘤（MIPI）的评分系统。在线计算工具也可用于估计其他类型非霍奇金淋巴瘤的预后。
IPI包括5个危险因素：
年龄>60岁
体力状态较差（可应用美国东部肿瘤协作组评分工具 进行评估）
乳酸脱氢酶 (LDH) 水平升高
>1个结外病灶
III期或IV期疾病
随着危险因素数量增加，预后也越差。不存在任何危险因素的患者治愈率较高。 经典的IPI评分使用5个因素作为离散变量（如，年龄大于60岁或小于60岁）。 一项修订版，即弥漫性大B细胞淋巴瘤预后指数（IPI24）（用于计算确诊后24个月无病生存的几率），将上述因素作为连续变量并且还包括绝对淋巴细胞计数。
关键点
非霍奇金淋巴瘤是一组累及淋巴细胞的相关肿瘤；其增长速率和治疗反应有显著差异。
这种疾病常在诊断时就已经扩散。
分子学检查和基因检查对诊断和治疗很重要。
局限期惰性疾病可采用放射治疗。
根据非霍奇金淋巴瘤的类型和分期，对于更晚期的疾病（惰性或侵袭性）采用免疫疗法、化疗、造血干细胞移植或联合治疗。
更多信息
以下是为临床医生提供信息以及为患者提供支持和信息的英语资源。请注意，本手册对这些资源的内容不承担任何责任。
Leukemia & Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals: provides educational resources for health care practitioners as well as information for patient referrals
