Cushing综合征

尿游离皮质醇

检测可从24小时尿游离皮质醇测定开始，库欣综合征患者该指标几乎均升高，>120 mcg/24小时（>331 nmol/24小时）。但是，许多UFC增高介于100和150mcg/24h（276和414nmol/24h）之间的患者只是有肥胖、抑郁、或多囊卵巢，而非Cushing综合征。正常范围可能因化验而异。

如患者的尿游离皮质醇非常高（超过正常上限4倍）可确定诊断。2～3次测定正常，则可排除该诊断。如为轻度增高则需要进一步检查，若临床怀疑时，即使检查结果正常亦需要进一步检查。

也应该做基线早晨（例如，上午9时）的血清皮质醇的测定。

地塞米松抑制试验

另一种检查方法是地塞米松抑制试验，即于晚上11时至12时口服1 mg地塞米松，并于次日上午8时至9时测定血清皮质醇。在绝大多数无库欣综合征的患者中，该药物可将晨间血清皮质醇水平抑制至< 1.8 mcg/dL (< 50 nmol/L)，而库欣综合征患者的皮质醇水平则几乎总是高于此值（1）。一项更特异但同样敏感的试验是每隔6小时口服地塞米松0.5mg，共持续2天（低剂量）。 总之，如血皮质醇水平不被小剂量地塞米松抑制，则库欣综合征可确诊，除非有理由怀疑地塞米松吸收或代谢异常。

此前，高剂量地塞米松抑制试验（每6小时2毫克，持续48小时）被用于区分库欣病（垂体依赖型库欣综合征）与其他导致库欣综合征的原因。在高剂量检测中若皮质醇水平受到抑制，则提示患有库欣病；若皮质醇水平未受抑制，则可能表明存在肾上腺肿瘤或异位促肾上腺皮质激素分泌的情况。然而，大多数中心都已不再使用它，因为其灵敏度和特异性都不够理想。

午夜皮质醇测量

若尿游离皮质醇检测及地塞米松抑制试验无法明确诊断，患者可住院测定午夜血清皮质醇，这样更有可能得出明确的结论。或者，更方便的做法是，患者可以在家中收集唾液皮质醇样本，并将其存放在冰箱中。血清皮质醇在清晨（上午6至8点）的正常范围通常为5至25 mcg/dL（138至690 nmol/L），然后在午夜时会逐渐下降至< 1.8 mcg/dL（< 50 nmol/L）。Cushing综合征患者上午的血清皮质醇水平偶可正常，但因失去正常的昼夜节律，以至午夜水平高于正常，24小时分泌总量增加。午夜唾液皮质醇水平的正常范围因检测方法而异，建议采集多份（2至3份）样本进行测定。午夜唾液的检测可能被证明比午夜唾液皮质醇测量更敏感（2）。

血清皮质醇可能在先天性糖皮质激素结合球蛋白增高的患者或接受雌激素治疗的患者中假性升高，但这些患者的昼夜节律变化正常。

血浆ACTH测量

Cushing综合征的病因可通过ACTH测定来加以确定。无法检测到的水平提示原发性肾上腺病因。ACTH浓度高则说明病变在垂体或异位来源。如果ACTH能够测出，激发试验有助于鉴别Cushing病和异位性ACTH综合征，后者甚少见。

对于大剂量地塞米松（口服2mg，每6小时一次，持续48小时）的反应，大多数库欣病患者的上午9时血清皮质醇水平会下降>50%，而异位ACTH综合征患者中仅偶见下降，尽管目前多数医疗中心已不再使用此项检测。相反，在大多数库欣病患者中，促肾上腺皮质激素和皮质醇在去氨加压素（10 mcg IV，标准各不相同）的作用下会升高，但在异位促肾上腺皮质激素综合征患者中，这种情况很少见（见表格 库欣综合征的诊断测试）。促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）会引起促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇类似的升高，并已用于诊断；然而，目前其获取受限。

另一种定位方法更准确，但侵入性更强，即插入双侧岩静脉（引流垂体），在静脉推注 10 mcg 剂量的去氨加压素 5 分钟后测量这些静脉中的促肾上腺皮质激素 (ACTH)。如ACTH的中心外周比>3，可排除异位性ACTH综合征，若该比例<3则提示需要寻找ACTH的来源。

影像学

如果ACTH水平和激发试验提示病变在垂体，应进行垂体影像检查；用钆（gadolinium）增强的MRI最精确，但有些微腺瘤在CT上较明显。如果实验室检查提示非垂体病变，影像检查应包括胸部、胰腺和肾上腺部位的高分辨率CT检查；闪烁扫描或使用放射性标记的奥曲肽的PET扫描，或优选使用镓-68 dotatate-PET，偶尔使用氟脱氧葡萄糖（FDG）-PET扫描。可能需要进行岩下窦采样以区分垂体源的和异位源的病变。针对垂体肿瘤的几种特定放射性核素正在研发中。

儿童Cushing病患者的垂体瘤体积很小，MRI通常也不能发现。岩下窦取样在这种情况下特别有用。对于孕妇，MRI优于CT，应可避免胎儿受到辐射。

诊断参考

1. 1.Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, et al.Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update. Lancet Diabetes Endocrinol.2021;9(12):847-875.doi:10.1016/S2213-8587(21)00235-7

2. 2.Mohamed RS, Abuelgasim B, Barker S, et al.Late-night salivary cortisol and cortisone should be the initial screening test for Cushing's syndrome. Endocr Connect.2022;11(7):e220050.doi:10.1530/EC-22-0050

ACTH分泌的垂体肿瘤

分泌过量ACTH的垂体瘤可通过手术或辐射清除。若影像学检查未发现肿瘤，但高度怀疑垂体来源，可尝试行全垂体切除术，尤其适用于老年患者。较年轻的患者（包括儿童和青少年）可能接受垂体的超高压照射，剂量为 45 Gy（格雷）。但对于儿童患者，照射可减少生长激素的分泌，有时可引起性早熟。在特殊的中心，可给予单次聚焦放射治疗（放射外科）。或者，如果条件允许，尤其是对于儿童患者，可以考虑采用质子束疗法。从照射到出现疗效有时需要数年，但儿童的反应更快。

研究表明，轻度持续性或复发性疾病可能从抑制ACTH分泌的药物中受益，包括生长抑素类似物帕瑞肽和多巴胺激动剂卡麦角林。然而，高血糖是帕瑞肽的显著副作用。或者，可以用米非司酮阻断糖皮质激素受体。通过阻断大脑中的这些受体，米非司酮扰乱了负反馈环路，导致血清皮质醇升高，但同时阻断了糖皮质激素的作用，并可能引发低钾血症。由于这些因素的影响，生物化学监测变得十分困难。

有些垂体性肾上腺皮质功能亢进患者，垂体探查术（如能找到腺瘤即切除）和放射治疗对他们都无效；或手术治疗不成功且无法进行放疗，此时可考虑双侧肾上腺切除。肾上腺切除术需要终身进行糖皮质激素替代治疗。

分泌糖皮质激素的肾上腺皮质肿瘤

肾上腺皮质肿瘤的治疗方法为手术切除。患者在术中和术后都需使用可的松，因为他们肾上腺皮质中的正常组织已受抑制而萎缩。

良性腺瘤可以通过腹腔镜切除。

对于多结节性肾上腺增生，可能需要双侧肾上腺切除术，但在某些情况下，单独切除较大的肾上腺可能是有效的。即使在假定的全肾上腺切除术后，也有少数患者出现功能再生。

异位ACTH产生肿瘤

异位ACTH综合征的治疗为切除产生ACTH的非垂体肿瘤。但有些患者的肿瘤为弥漫性，无法切除。肾上腺酶抑制剂，例如口服甲吡酮500 mg，每日 3 次（每日总量最高可达 6 g），或选择性11-β-羟化酶抑制剂奥西洛司他，通常可控制严重的代谢紊乱（例如 低钾血症）。每日口服酮康唑400至1200毫克，以及每日分次口服左酮康唑（最高1200毫克）也能阻断糖皮质激素合成，但它们可能引起肝毒性、QT间期延长（导致室性心律失常）和艾迪生病样症状（如乏力、疲劳、直立性低血压、色素沉着过度）。需要强调的是，抑制 11-β-羟化酶的药物可能会导致前体物质的积聚，这可能会使许多检测方法中的皮质醇水平出现错误升高，但基于气相色谱/质谱法（GCMS）的检测则不会出现这种情况。

米非司酮也可能适用于治疗异位促肾上腺皮质激素综合征；然而，由于该药物仅阻断皮质醇的作用而不降低其血清水平，因此对其使用的监测可能较为困难。

在紧急情况下，胃肠外依托咪酯可使血清皮质醇迅速下降，但其使用需要仔细监测。

对于分泌ACTH的播散性神经内分泌肿瘤，双侧肾上腺切除术可能适用。

有时异位ACTH分泌肿瘤对长效生长抑素类似物(如奥曲肽和/或其他)有反应，尽管用药>2年，需密切随访，因为可能出现轻度胃炎、胆结石、胆管炎和吸收不良。

Nelson综合征

有时在双侧肾上腺切除后，垂体继续增大，ACTH及其前体的分泌大量增加，引起重度色素沉着，这种情况称为Nelson综合征。在接受肾上腺切除术的患者中，约20%至25%的患者会出现这种情况 (1)。如果患者在肾上腺切除术时接受预防性垂体放射治疗，风险可能会降低，但大多数中心只是定期频繁地对垂体进行扫描，并常规评估促肾上腺皮质激素（ACTH）水平。

虽然照射可阻止垂体继续生长，但许多患者仍需进行垂体切除术。垂体切除术的指征与其他垂体肿瘤相同：肿瘤体积增大，侵犯周围结构，引起视野缺损、压迫下丘脑或其他并发症。

如果在双侧肾上腺切除术时未进行放射治疗，则可进行放射治疗。在常规外照射治疗后，只要病灶距离视神经和视交叉足够远，可以单次给予立体定向放射治疗（聚焦放射治疗）。

治疗参考文献

1. 1.Reincke M, Albani A, Assie G, et al.Corticotroph tumor progression after bilateral adrenalectomy (Nelson's syndrome): systematic review and expert consensus recommendations. Eur J Endocrinol.2021;184(3):P1-P16.doi:10.1530/EJE-20-1088