止血概述

血管因素通过局部血管收缩（对创伤的即刻反应）和渗入周围组织的血液压迫受损血管从而减少因创伤所致的血液丢失。血管壁受损激发血小板的黏附和激活，并从纤维蛋白原生成纤维蛋白聚合物；血小板和纤维蛋白结合形成凝血块。

许多机制，包括内皮细胞释放的一氧化氮和前列环素，通过防止血小板聚集和扩张完整的血管来促进血液流动性。当血管内皮受到损伤时，这些物质便不再产生。在这种情况下，血小板黏附到受损的血管内膜并形成聚集体。最初的血小板黏附是由于长链的血管性血友病因子（VWF），这些因子先前由内皮细胞分泌并锚定在内皮损伤部位暴露的内皮下胶原上。VWF与血小板表面膜上的受体（糖蛋白Ib/IX）结合。血小板锚定在血管壁上被激活。在活化的过程中，血小板释放聚集介质，包括从储存颗粒中释放的二磷酸腺苷（ADP）。

活化引起的其他生化变化包括:

• 膜磷脂水解

• 抑制腺苷酸环化酶

• 动员细胞内钙

• 胞内蛋白的磷酸化

花生四烯酸可转化为血栓烷A2；这个过程需要血小板环氧化酶的参与，而其可被阿司匹林不可逆性抑制，且可被许多NSAIDs（非甾体类抗炎药）可逆性抑制。

二磷酸腺苷、血栓素A2及其他介质诱导血小板在受损内皮细胞上进一步活化并聚集。ADP的血小板受体包括P2Y12受体，该受体发送信号抑制腺苷酸环化酶，降低环腺苷单磷酸（cAMP）水平，并促进糖蛋白IIb/IIIa受体的活化（由糖蛋白IIb和IIIa组装在活化的血小板表面膜上）。纤维蛋白原与毗邻的血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物结合，将它们连接形成聚集体。

血小板可为凝血复合物提供结合和活化的位点，并生成凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，纤维蛋白单体聚合形成纤维蛋白聚合物，这些聚合物将聚集的血小板结合在一起，形成血小板-纤维蛋白止血栓。凝血酶还可活化VIII因子和V因子，它们分别是十酶复合物（IXa因子和VIIIa因子）和凝血酶原酶复合物（Xa因子和Va因子）中的关键辅因子。凝血酶还会反馈并激活 因子XI，从而放大内源性途径的激活，进而导致更多的 因子X激活，并最终形成更多纤维蛋白。凝血酶还激活 因子XIII，其催化纤维蛋白聚合物之间的共价交联，从而强化纤维蛋白凝块（参见图血液凝固途径）。

凝血因子在血小板和内皮细胞表面相互作用产生凝血酶，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白。纤维蛋白呈放射状连接和锚定于止血栓上，从而起到强化血凝块的作用。

在内源途径中，因子 XII、高分子量激肽原、前激肽释放酶和活化的因子 XI（因子 XIa）相互作用，从因子 IX 产生因子 IXa。IXa 因子随后与 VIIIa 因子、促凝磷脂（存在于活化血小板、内皮细胞和组织细胞表面）结合，形成复合物以活化 X因子。

在外源性途径中，VIIa因子和组织因子（TF）直接激活X因子（并且可能也激活IX因子—参见图凝血途径和表凝血反应的成分）。

凝血因子是在肝脏中产生的，但 VIII 因子 除外，它在肝窦细胞和肝外的内皮细胞中合成。组织因子表达通常仅限于血管周围细胞，因此外源途径激活仅在血管壁损伤时发生。

凝血途径

内源性或外源性凝血途径的激活进一步激活共同凝血途径，导致纤维蛋白血凝块的形成。共同途径的活化包括3个步骤：

1. 在活化的血小板、内皮细胞和组织细胞表面形成凝血酶原酶。凝血酶原酶是酶 Xa因子 和辅助因子Va因子在促凝磷脂表面上形成的复合物。

2. 凝血酶原酶将凝血酶原裂解为凝血酶。

3. 凝血酶诱导纤维蛋白原产生纤维蛋白单体和聚合物，激活可溶性因子V、VIII和XI。凝血酶也可激活XⅢ因子，这是一种催化相邻纤维蛋白单体之间形成更强共价键的酶。

大多数凝血酶生成反应都需要钙离子，因此钙离子螯合剂（如柠檬酸、乙二胺四乙酸）在体外被用作抗凝剂。维生素K依赖性凝血因子（因子II、VII、IX、X）通常通过Ca2+桥与磷脂表面正常结合，发挥凝血作用。在缺乏维生素K的情况下，凝血反应无法正常发生。维生素K依赖性凝血调节蛋白包括蛋白C和蛋白S。

虽然凝血途径有助于理解凝血功能障碍的机制和实验室评估，但体内凝血不需要因子XII、前激肽释放酶或高分子量激肽原。这些因子的遗传性缺乏患者无出血异常。遗传性XI因子缺乏的患者可能有轻到中度的出血。在体外，凝血酶可激活可溶性因子XI。 然而，血浆因子 XI 水平与出血的可能性或程度之间没有一致的关系。 可溶性IX因子可以在体外被XIa因子和VIIa因子/组织因子复合物活化。

在体内，受损的血管使血液直接与血管壁内和血管壁周围细胞表面的组织因子接触，激活外源性凝血途径。这种与组织因子的接触会产生激活因子X（以及可能的因子IX）的因子VIIa/组织因子复合物。IXa因子与其辅因子VIIIa因子在磷脂膜表面也产生Xa因子。IXa因子/VIIIa复合物活化X因子是正常止血所必需的。对因子 VIII 和 IX 的这种要求解释了为什么血友病A 型（因子 VIII 缺乏）或 B 型（因子 IX 缺乏）会导致出血。X因子在外源性凝血途径中被VIIa因子/组织因子复合物活化时，无法产生足够的凝血酶（以及纤维蛋白）来防止患有严重血友病A或B的患者出血。

多种抑制机制可防止活化的凝血反应失控放大，避免导致广泛的局部血栓形成或弥散性血管内凝血。这些机制包含:

• 凝血因子失活

• 纤维蛋白溶解

• 肝脏清除活化的凝血因子

凝血因子的灭活

血浆蛋白酶抑制剂（抗凝血酶、组织因子途径抑制物 [TFPI]、α2-巨球蛋白和 肝素 辅因子 II）可灭活各种凝血酶类。抗凝血酶可抑制凝血酶、Ⅹa因子、Ⅺa因子和Ⅸa因子。组织因子途径抑制剂抑制因子Xa以及组织因子/因子 VIIa (TF/FVIIa) 复合物。

2种维生素K依赖性的蛋白，蛋白C和游离蛋白S，可形成复合物，通过蛋白质水解作用灭活VIIIa因子和 Va因子。当凝血酶与内皮细胞上的受体（血栓调节蛋白[CD141]）结合时，可以激活蛋白C。内皮蛋白C受体结合蛋白C，并促进凝血酶-血栓调节蛋白复合物对其的活化。活化蛋白C与游离蛋白S结合，水解并灭活因子VIIIa 和Va。

除通常存在的灭活剂之外，还有许多增强凝血因子灭活的抗凝药（见图抗凝血剂及其作用位点)。

肝素增强抗凝血酶活性并触发组织因子途径抑制物的释放。普通肝素（UFH）和低分子量肝素（LMWH）可增强抗凝血酶灭活因子IIa（凝血酶）和Xa因子的活性。它们还刺激内皮细胞释放TFPI，从而抑制因子Xa和TF/FVIIa复合物。低分子量肝素包括依诺肝素、达肝素和亭扎肝素。

华法林是维生素K拮抗剂。其可抑制维生素K活化形式的再生，故可抑制维生素K依赖性凝血因子II，VII，IX和X(以及蛋白质C和S)功能形式的生成。

磺达肝癸钠是一种含有肝素结构关键五糖序列的小分子合成物，可增强抗凝血酶对凝血因子Xa的灭活作用，但不会作用于凝血因子IIa（凝血酶）。

肠外直接凝血酶抑制剂包括阿加曲班和比伐卢定。

直接口服抗凝血剂包括凝血酶抑制剂（达比加群）和Xa因子抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班）。关于这些药物的更详细讨论，包括风险、益处及逆转剂，请参阅心房颤动、深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。

抗凝血剂及其作用位点

LMWH = 低分子量肝素；TF = 组织因子；UFH = 普通肝素。

纤维蛋白溶解

在修复受损的血管壁时，纤维蛋白沉积与溶解之间通常保持平衡以暂时维持和随后去除血凝块。纤维蛋白溶解系统通过一种蛋白水解酶，即纤溶酶，溶解纤维蛋白。纤维蛋白溶解由纤溶酶原激活剂激活，例如组织纤溶酶原激活剂（TPA），这些激活剂由血管内皮细胞响应凝血酶和剪切应力而释放。纤溶酶原激活剂和纤溶酶原（来自血浆）与纤维蛋白相结合，纤溶酶原激活剂裂解纤溶酶原，产生纤溶酶（见图 纤维蛋白溶解途径）。纤溶酶随后将纤维蛋白水解为可溶性纤维蛋白降解产物，这些产物在血液循环中被清除并由肝脏代谢。

纤维蛋白溶解途径

在血管壁的损伤修复时，纤维蛋白沉积和溶解必须保持平衡。受伤的血管内皮细胞释放纤溶酶原激活剂（组织纤溶酶原激活物，尿激酶），激活纤维蛋白溶解。纤溶酶原激活剂将纤溶酶原裂解为纤溶酶，从而溶解血栓。纤溶由纤溶酶原激活物抑制剂（PAI；如PAI-1）和纤溶酶抑制剂（如，alpha 2-抗纤溶酶）控制。

有多种纤溶酶原激活物：

• 由内皮细胞产生的组织型纤溶酶原激活剂（tPA）处于游离状态时是纤溶酶原的弱激活剂，但当与纤维蛋白结合并接近纤溶酶原时，是高效的激活剂。TPA在凝血酶或剪切应力作用下从内皮细胞中释放。

• 尿激酶以单链与双链形式存在，二者功能有所不同。单链尿激酶不能激活游离的纤溶酶原，但像TPA一样，能容易地激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原。微量纤溶酶可裂解单链，形成双链尿激酶，从而激活溶液中的 纤溶酶原，以及与纤维蛋白结合的 纤溶酶原。 排泄性管腔（如，肾小管和乳腺导管）的内膜上皮细胞释放尿激酶，在这些管腔中其可作为纤维蛋白溶解的生理性激活剂。

• 链激酶， 一种在体内通常不存在的细菌产物，是另一种强效的 纤溶酶原激活剂。

链激酶、尿激酶和重组tPA（阿替普酶）均已用于治疗急性血栓形成患者，以诱导纤维蛋白溶解。