止血概述

血管因素通过局部血管收缩（对创伤的即刻反应）和渗入周围组织的血液压迫受损血管从而减少因创伤所致的血液丢失。血管壁受损激发血小板的黏附和激活，并从纤维蛋白原生成纤维蛋白聚合物；血小板和纤维蛋白结合形成凝血块。

许多机制，包括内皮细胞释放的一氧化氮和前列腺素，通过防止血小板凝集和保持血管壁的完整性来维持血液的正常流动。 当血管内皮受到损伤时，这些物质便不再产生。在这种情况下，血小板黏附到受损的血管内膜并形成聚合物。最初的血小板黏附是由于长串血管性血友病因子 （VWF）先前由内皮细胞分泌并锚定在内皮损伤部位暴露的内皮下胶原蛋白上。VMF与血小板表面膜受体（糖蛋白Ib/IX）结合。血小板锚定在血管壁上被激活。在活化的过程中，血小板释放聚集介质，包括储存颗粒的腺苷二磷酸 (ADP)。

活化引起的其他生化变化包括:

• 膜磷脂水解

• 抑制腺苷酸环化酶

• 动员细胞内钙

• 胞内蛋白磷酸化

花生四烯酸可转化为血栓烷A2；这个过程需要血小板环氧化酶的参与，而其可被阿司匹林不可逆性抑制，且可被许多NSAIDs（非甾体类抗炎药）可逆性抑制。

腺苷二磷酸、血栓素A2及其他介质诱导血小板在受损内皮细胞上进一步活化并聚集。ADP的血小板受体包括P2Y12受体，该受体发送信号抑制腺苷酸环化酶，降低循环腺苷单磷酸（cAMP）水平，并促进糖蛋白IIb/IIIa受体的活化（由糖蛋白IIb和IIIa组装在活化的血小板表面膜上）。纤维蛋白原与毗邻的血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物结合，将它们连接形成多聚体。

血小板可为凝血复合物提供结合和活化的位点，并生成凝血酶。 凝血酶 将纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，纤维蛋白单体聚合形成纤维蛋白聚合物，聚合后的血小板结合形成血小板-纤维蛋白止血栓。凝血酶还激活因子VIII和因子V，它们分别是十因子酶复合物（因子IXa和VIIIa）和凝血酶原酶复合物（因子Xa和因子Va）中的关键辅因子。凝血酶还会反馈并激活 因子XI，从而放大内源性途径的激活，进而导致更多的 因子X激活，并最终形成更多纤维蛋白。凝血酶还激活 因子XIII，其催化纤维蛋白聚合物之间的共价交联，从而强化纤维蛋白凝块（参见图血液凝固途径）。

凝血因子在血小板和内皮细胞表面相互作用产生凝血酶，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白。纤维蛋白呈放射状连接和锚定于止血栓上，从而起到强化血凝块的作用。

在内源途径中，因子 XII、高分子量激肽原、前激肽释放酶和活化的因子 XI（因子 XIa）相互作用，从因子 IX 产生因子 IXa。IXa因子与VIIIa因子、促凝血磷脂（存在于活化的血小板、内皮细胞和组织细胞的表面）结合，形成的复合物可激活X因子。

在外源性途径中，因子VIIa和组织因子（TF）直接激活因子X(也许还有因子IX，见图凝血途径和表凝血反应的组分）。

凝血因子是在肝脏中产生的，除了 因子VIII，在肝窦细胞和肝外的内皮细胞中合成。组织因子表达通常仅限于血管周围细胞，因此外源途径激活仅在血管壁损伤时发生。

凝血途径

内源性和外源性凝血途径的激活进一步激活共同凝血途径，导致纤维性血凝块的形成。常见的激活途径包括3个步骤：

1. 激活的血小板、内皮细胞和组织细胞表面产生凝血酶原huo酶。凝血酶原酶是酶Xa因子 和辅助因子因子 Va 在促凝磷脂表面上的复合物。

2. 凝血酶原将凝血酶原裂解为凝血酶。

3. 凝血酶诱导纤维蛋白原产生纤维蛋白单体和聚合物，激活可溶性因子V、VIII和XI。凝血酶也可激活ⅩⅢ因子，其作为一种催化相邻纤维蛋白单体之间形成更强共价键的酶。

在大多数凝血酶生成反应都需要Ca2+，因此钙离子螯合剂（如，柠檬酸、乙二胺四乙酸在体外被用作抗凝剂）。维生素K依赖性凝血因子（因子II、VII、IX、X）通常通过Ca2+桥与磷脂表面正常结合，发挥凝血作用。在缺乏维生素K的情况下，凝血反应无法正常发生。维生素k依赖性凝血调节蛋白包括蛋白C和蛋白S。

虽然凝血途径有助于理解凝血功能障碍的机制和实验室检查结果，但体内凝血不需要因子XII、激肽原或高分子量激肽原。这些因子缺乏的患者没有出血异常的表现。遗传性XI因子缺乏的患者可能有轻到中度的出血。在体外，凝血酶可激活可溶性因子XI。 然而，血浆因子 XI 水平与出血的可能性或程度之间没有一致的关系。 尽管可溶性因子IX可以在体外被因子XIa和因子VIIa/组织因子复合物激活，但血浆因子XI水平与出血的可能性或程度之间并没有一致的关系。

在体内，受损的血管使血液直接与血管壁内和血管壁周围细胞表面的组织因子接触，激活外源性凝血途径。这种与组织因子的接触会产生激活因子X（以及可能的因子IX）的因子VIIa/组织因子复合物。IXa因子与其辅因子VIIIa因子在磷脂膜表面产生Xa因子)。因子 IXa/VIIIa 复合物激活因子 X是正常止血所必需的。对因子 VIII 和 IX 的这种要求解释了为什么血友病A 型（因子 VIII 缺乏）或 B 型（因子 IX 缺乏）会导致出血。因子X在体外凝血途径中被因子VIIa/组织因子复合物激活时，不足以产生足够的凝血酶（以及纤维蛋白）来防止患有严重血友病A或B的患者出血。

许多抑制性机制可抑制凝血的过度活化，以防造成局部血栓形成或弥散性血管内凝血。这些机制包含:

• 凝血因子失活

• 纤维蛋白溶解

• 肝脏清除活化的凝血因子

凝血因子的灭活

血浆蛋白酶抑制剂（抗凝血酶、组织因子途径抑制物、alpha2-巨球蛋白、肝素辅因子Ⅱ）能灭活凝血酶。抗凝血酶可抑制凝血酶、Ⅹa因子和Ⅸa因子。组织因子途径抑制剂抑制因子Xa以及组织因子/因子 VIIa (TF/FVIIa) 复合物。

2种维生素K依赖性的蛋白，蛋白C和蛋白S，可形成复合物，通过蛋白质水解作用灭活Ⅷa因子和Ⅴa因子。当凝血酶与内皮细胞上的受体（血栓调节蛋白[CD141]）结合时，可以激活蛋白C。内皮蛋白C受体结合蛋白C，并促进凝血酶-凝血栓调节蛋白复合物对其的激活。活化蛋白C与游离蛋白S结合，水解并灭活因子VIIIa 和Va。

除通常存在的灭活剂之外，还有许多增强凝血因子灭活的抗凝药（见图抗凝血剂及其作用位点)。

肝素增强抗凝血酶活性并触发组织因子途径抑制物的释放。普通肝素（UFH）和低分子量肝素（LMWH）可增强抗凝血酶灭活因子 IIa （凝血酶） 和 Xa 的活性。它们还刺激内皮细胞释放TFPI，从而抑制因子Xa和TF/FVIIa复合物。低分子量肝素包括依诺肝素、达肝素和亭扎肝素。

华法林是维生素K拮抗剂。其可抑制维生素K活化形式的再生，故可抑制维生素K依赖性凝血因子II，VII，IX和X(以及蛋白质C和S)功能形式的生成。

磺达肝素是一种含有肝素结构必需五糖部分的小合成分子，可增强因子 Xa但不能增强 IIa 因子（凝血酶）的抗凝血酶失活。

静脉直接凝血酶抑制剂包括阿加曲班和比伐卢定。

直接口服抗凝血剂包括凝血酶抑制剂（达比加群）和Xa因子抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班、甲苯磺酸盐）。关于这些药物的更详细讨论，包括风险、益处及逆转剂，请参阅心房颤动、深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。

抗凝血剂及其作用位点

LMWH = 低分子量肝素；TF = 组织因子；UFH = 普通肝素。

纤维蛋白溶解

在修复受损的血管壁时，纤维蛋白沉积与溶解之间通常保持平衡以暂时维持和随后去除血凝块。纤维蛋白溶解系统通过一种蛋白水解酶，即纤溶酶，溶解纤维蛋白。纤维蛋白溶解由纤溶酶原激活剂激活，例如组织纤溶酶原激活剂（TPA），这些激活剂由血管内皮细胞响应凝血酶和剪切应力而释放。纤溶酶原激活物和纤溶酶原（来自血浆）与纤维蛋白相结合，纤溶酶原激活物激活纤溶酶原，产生纤溶酶（见图 纤维蛋白溶解途径）。纤溶酶水解产生可溶性纤维蛋白降解产物，其可在血液循环中被清除，并由肝脏代谢。

纤维蛋白溶解途径

在血管壁的损伤修复时，纤维蛋白沉积和溶解必须保持平衡。受伤的血管内皮细胞释放纤溶酶原激活剂（组织纤溶酶原激活物，尿激酶），激活纤维蛋白溶解。纤溶酶原激活剂将纤溶酶分解为纤溶酶，从而溶解血栓。纤溶由纤溶酶原激活物抑制剂（PAI；如PAI-1）和纤溶酶抑制剂（如，alpha2-抗纤溶酶）。

有多种纤溶酶原激活物：

• 组织型纤溶酶原激活物（tPA），由内皮细胞产生，处于游离状态时活性比较低，当接近纤溶酶原并与纤维蛋白相互紧密地结合时，可转变为高效的激活剂。TPA在凝血酶或剪切应力作用下从内皮细胞中释放。

• 尿激酶以单链与双链形式存在，二者功能有所不同。单链尿激酶不能激活游离的纤溶酶原，但像TPA一样，能容易地激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原。微量纤溶酶可裂解单链，形成双链尿激酶，从而激活溶液中的 纤溶酶原，以及与纤维蛋白结合的 纤溶酶原。 排泄性管腔（如，肾小管和乳腺导管）的内膜上皮细胞释放尿激酶，在这些管腔中其可作为纤维蛋白溶解的生理性激活剂。

• 链激酶， 一种在体内通常不存在的细菌产物，是另一种强效的 纤溶酶原激活剂。

在急性血栓形成的患者中，链激酶、尿激酶和重组tPA（阿替普酶）已用于治疗性诱导纤维蛋白的溶解。