地中海贫血是一组遗传性小细胞性溶血性贫血，以血红蛋白合成缺陷为特征。alpha-地中海贫血特别常见于非洲人、地中海人及东南亚人。beta-地中海贫血更多见于地中海人、中东人、东南亚人或印度人。症状和体征一般因贫血、溶血、脾大、骨髓增生活跃所引起，如果曾有多次输血，可能会出现铁过载。诊断依赖于基因检测和血红蛋白定量分析。严重患者的治疗包括输血、脾切除、螯合治疗及干细胞移植。
地中海贫血的病理生理学
地中海贫血是一种血红蛋白病，是最常见的遗传性血红蛋白生成性疾病之一。正常成人血红蛋白分子（Hb A）由alpha和beta的两对肽链构成。正常成人血液中还含有≤2.5% 的Hb A2（由α链和δ链组成）以及<1.4%的血红蛋白F（胎儿血红蛋白），后者在β链的位置由γ链替代。地中海贫血由至少一种珠蛋白多肽链（β、α、γ、δ）合成减少，导致血红蛋白合成失衡引起。
alpha-地中海贫血
因一个或多个alpha基因缺失，使得alpha多肽链合成减少，从而导致alpha-地中海贫血。人通常有 4 个 α-珠蛋白基因（来自父母各 2 个，位于 16 号染色体上），因为 α-珠蛋白基因存在重复。疾病分类依据的是基因缺失的数量和位置：
α+地中海贫血： 一条染色体上单个α基因的丢失（α/--）
α0地中海贫血： 同一染色体上两个α基因同时丢失（--/--）
beta-地中海贫血
beta-地中海贫血是由于beta-珠蛋白基因发生突变或缺失导致beta-多肽链生成减少，从而导致血红蛋白A生成受损。突变或缺失可导致beta珠蛋白功能部分丧失（beta+等位基因）或完全丧失（beta 0等位基因）。β-珠蛋白基因有 2 个，分别位于两条 11 号染色体上；患者可存在杂合、纯合或复合杂合突变。
此外，患者可能是2种不同珠蛋白基因（例如beta和delta）异常的杂合子或纯合子。
beta-delta-地中海贫血 是一种不常见的beta地中海贫血，其delta链和beta链的生成均受损。 这些突变可能是杂合或纯合的。
地中海贫血的症状和体征
地中海贫血的临床特点都是相似的，不过严重程度因正常血红蛋白含量的不同而不同。
alpha-地中海贫血
单个α+等位基因的患者（α/α；α/--）临床无症状，称为静止型携带者。
4个基因中2个存在缺陷的杂合子患者（如两个 α+等位基因 α/--；α/--，或一个 α0等位基因 α/α；--/--）常出现轻至中度小细胞性贫血，但无临床症状。这些患者有α-地中海贫血特征（也称为α-地中海贫血轻型）。
同时遗传α+和α0（α/--；--/--）导致 4 个基因中 3 个存在缺陷时，会严重影响α链合成。α链生成受损会导致过量β链形成四聚体，称为血红蛋白H；在婴儿期，则为γ链形成四聚体，称为Bart血红蛋白。HbH病患者常出现有症状的溶血性贫血和脾大。
通过两个α0等位基因（--/--；--/--）导致的所有4个基因的缺陷是子宫内的致命疾病（胎儿水肿），因为缺乏α链的血红蛋白不能运输氧气。
beta-地中海贫血
在beta-地中海贫血中，根据beta珠蛋白生成受损的程度将其临床表型分为3类：
轻型（或特征型）
中间型/非输血依赖性地中海贫血
重型/输血依赖型地中海贫血
轻型β-地中海贫血（特征型）发生在杂合子（β/β+或β/β0）患者中。这些患者通常无症状，伴轻度小细胞性贫血。这种表型也可能在beta+/beta+的轻度病例中发生。
中间型beta-地中海贫血出现的一系列临床表现介于轻型和重型地中海贫血之间，由2个beta地中海贫血等位基因(beta+/beta0或beta+/beta+的严重病例)的遗传所致。
重型β-地中海贫血（或库利贫血）发生在纯合子（β0/β0）或严重的复合杂合子（β0/β+）患者中，由严重的β珠蛋白缺乏引起。这些患者会出现严重贫血及骨髓增生极度活跃。重型beta-地中海贫血在1～2岁时就可出现严重的贫血症状伴输血性铁过载及铁吸收过多。患者可出现黄疸、腿部溃疡和胆石症（同镰状细胞病相类似）。常有脾大，可出现巨脾。可发生脾功能亢进，从而加速输注的正常红细胞（RBC）的破坏。骨髓增生活跃可导致颅骨变厚及颊部隆起。长骨受累易发生病理性骨折并影响生长发育，且或可推迟或阻碍青春期发展。
当前β地中海贫血的亚型已转向依赖输血与非依赖输血的分类。先前被归类为中间型的个体大多属于非输血依赖亚型，但少数被归类为输血依赖性地中海贫血。
发生铁过载时，铁在心肌中的沉积可能会导致心力衰竭。典型的症状为肝铁质沉着，导致功能障碍和肝硬化。铁螯合治疗常是必需的。
地中海贫血的诊断
怀疑该病时，要进行溶血性贫血的评估。
外周血涂片
血红蛋白电泳
DNA检测（用于产前诊断，有时用于α地中海贫血的诊断，或在β地中海贫血中存在诊断不确定性或需要确认时）
当常规外周血涂片和全血细胞计数显示小细胞性贫血并伴红细胞计数升高时，常可检出地中海贫血性状（另见溶血性贫血的诊断）。必要时，可通过定量血红蛋白检查确诊β地中海贫血性状。无需干预。对于女性来说，怀孕可能会加重贫血。
有家族史、出现提示性的症状和特征或出现小细胞性溶血性贫血的患者，应考虑较严重的地中海贫血的可能。如果怀疑患有地中海贫血，则需要进行小细胞性贫血和溶血性贫血的实验室检查以及定量血红蛋白研究（血红蛋白电泳）。血清胆红素、铁和铁蛋白水平升高（1）。
在α-地中海贫血中，Hb F和Hb A2的百分比通常正常，单基因或双基因缺陷地中海贫血的诊断可通过基因检测进行。诊断通常需要排除引起小细胞性贫血的其他原因。
在重型β-地中海贫血中，贫血较严重，血红蛋白常≤6g/dL(≤60 g/L)。红细胞计数相对于血红蛋白升高，并且细胞非常小。血涂片几乎具有确诊价值，可见大量有核幼红细胞；靶形红细胞；小而苍白的红细胞；以及点状和弥漫性嗜碱性点彩红细胞。
靶形红细胞（中央有血红蛋白小点的扁平红细胞，箭头所示）由红细胞体积与血红蛋白含量失衡所致，是地中海贫血、其他血红蛋白病（如血红蛋白 C 病、血红蛋白 S-C 病）的特征性表现，也可见于脾切除术后及肝脏疾病。
By permission of the publisher.From Tefferi A, Li C.In Atlas of Clinical Hematology.Edited by JO Armitage.Philadelphia, Current Medicine, 2004.
在血红蛋白定量研究中，仅Hb A2轻度升高（> 3.5%至4%）即可诊断为β-地中海贫血轻型。在严重的β-地中海贫血中，Hb F通常也升高，有时高达90%，而Hb A2通常升高至>3%。
血红蛋白电泳中检测到快速迁移的血红蛋白 H 或 Bart 血红蛋白组分，可诊断血红蛋白 H 病。
若因贫血进行骨髓检查（如，除外其他原因），可见红系增生明显活跃。
重型beta-地中海贫血的患者有时因其他原因行影像学检查，可发现慢性骨髓过度增生性改变。颅骨的皮质层变薄，颅骨板障增宽，板障小梁有阳光放射状线纹，以及颗粒状或磨玻璃样改变。长骨皮质层变薄，骨髓腔变宽，以及多部位的骨质疏松。椎体可能有颗粒状或磨砂玻璃样改变。指骨可能出现矩形或双凸形。胸部影像学可能揭示椎旁髓外造血的证据。
产前诊断和遗传咨询是胎儿有风险的患者的标准做法，可以指导重型α地中海贫血的胎儿治疗。
诊断参考文献
1.Taher AT, Farmakis D, Porter JB, et al., editors.Guidelines for the Management of Transfusion-Dependent β-Thalassaemia (TDT) [Internet].5th edition.Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation; 2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK614251/
地中海贫血的治疗
常需输注红细胞，联合或不联合祛铁治疗
如果存在脾脏肿大，可行脾切除
异基因干细胞移植或基因治疗
Luspatercept 用于治疗输血依赖性beta-地中海贫血
地中海贫血的治疗通常包括红细胞输注、必要时脾切除，以及异基因干细胞移植或基因治疗（1）。
轻型alpha-地中海贫血或beta-地中海贫血患者：不需治疗。
Hb H病：如果贫血严重或脾大明显，脾切除或可获益。
中间型beta-地中海贫血的患者应尽量减少输血，以避免铁过载。然而，对于严重受累的患者，通过定期输注红细胞来抑制异常造血可能是有价值的。在重型beta地中海贫血中，应根据需要进行输血以保持血红蛋白水平在9~10 g/dL (90～100 g/L)，并避免严重的临床表现。
为了防止或延迟因铁过载而引起的并发症，必须去除过量的（输血）铁（如，通过慢性 铁螯合疗法）。螯合疗法通常在血清铁蛋白水平>1000 ng/mL (>1000 mcg/L) 或在接受计划性输血约1-2年后开始 (2)。脾切除术可能有助于减少脾明显肿大患者的输血需求。
Luspatercept 是一种可注射的重组融合蛋白，可抑制转化生长因子 beta 通路的信号传导。在一项针对 beta-地中海贫血患者的随机、安慰剂对照试验中，它使 21% 的患者的输血需求减少了 33%（与对照组的 4.5% 相比）。罗特西普是输血依赖患者的一种治疗选择（3）。
β 地中海贫血的异基因干细胞移植和基因治疗是潜在的根治性治疗选择，应在所有患者中予以考虑（4, 5, 6）。
治疗参考文献
1.Taher AT, Farmakis D, Porter JB, et al., editors.Guidelines for the Management of Transfusion-Dependent β-Thalassaemia (TDT) [Internet].5th edition.Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation; 2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK614251/
2.Wang LE, Muttar S, Badawy SM.The challenges of iron chelation therapy in thalassemia: how do we overcome them?. Expert Rev Hematol.2025;18(5):351-357.doi:10.1080/17474086.2025.2489562
3.Cappellini MD, Viprakasat V, Taher A, et al: A phase 3 trial of luspatercept in patients with transfusion-dependent β-thalassemia.N Engl J Med.2020;382(13):1219-1231.doi: 10.1056/NEJMoa1910182
4.Baronciani D, Angelucci E, Potschger U, et al.Hemopoietic stem cell transplantation in thalassemia: a report from the European Society for Blood and Bone Marrow Transplantation Hemoglobinopathy Registry, 2000-2010. Bone Marrow Transplant.2016;51(4):536-541.doi:10.1038/bmt.2015.293
5.Locatelli F, Lang P, Wall D, et al.Exagamglogene Autotemcel for Transfusion-Dependent Beta-Thalassemia. N Engl J Med.2024;390(18):1663-1676.doi:10.1056/NEJMoa2309673
6.Locatelli F, Thompson AA, Kwiatkowski JL, et al.Betibeglogene Autotemcel Gene Therapy for Non-β0/β0 Genotype β-Thalassemia. N Engl J Med.2022;386(5):415-427.doi:10.1056/NEJMoa2113206
地中海贫血的预后
轻型β地中海贫血或轻型α地中海贫血患者的预期寿命正常。Hb H病和中间型β-地中海贫血的预后各异（1）。
对于无法获得输血和螯合治疗的重型β地中海贫血患者，预期寿命约为30多岁。能够接受定期输血和适当螯合治疗的患者，预期寿命显著改善（30年生存概率 > 90%）。然而，接受治疗的 β 地中海贫血重型患者总体预期寿命仍缩短，主要是由于慢性输血相关并发症所致。通过骨髓移植，生存结果显著改善（2，3，4）。
预后参考
1.Vitrano A, Calvaruso G, Lai E, et al.The era of comparable life expectancy between thalassaemia major and intermedia: Is it time to revisit the major-intermedia dichotomy? Br J Haematol.2017;176(1):124-130.doi:10.1111/bjh.14381
2.Forni GL, Gianesin B, Musallam KM, et al.Overall and complication-free survival in a large cohort of patients with β-thalassemia major followed over 50 years. Am J Hematol.2023;98(3):381-387.doi:10.1002/ajh.26798
3.Kattamis A, Forni GL, Aydinok Y, Viprakasit V.Changing patterns in the epidemiology of β-thalassemia. Eur J Haematol.2020;105(6):692-703.doi:10.1111/ejh.13512
4.Telfer P, Coen PG, Christou S, et al.Survival of medically treated thalassemia patients in Cyprus.Trends and risk factors over the period 1980-2004. Haematologica.2006;91(9):1187-1192.
关键点
地中海贫血为至少一种珠蛋白多肽链（β、α、γ、δ）合成减少所致；由此产生的异常红细胞呈小细胞性，形态常异常，并且由于未配对的血红蛋白链造成的损伤（引起贫血），容易发生溶血和无效的红细胞生成。
常见脾肿大，且常为巨脾，可导致脾功能亢进，从而加速红细胞破坏，包括输注的红细胞。
由于铁吸收增加（由于红细胞生成缺陷）及频繁输血，常出现铁过载。
使用血红蛋白电泳或基因检测进行诊断。
如有需要可予输血，但需监测是否存在铁过载，并应用铁螯合剂进行治疗。
脾切除可以帮助脾脏肿大患者减少输血需求。
异基因干细胞移植和基因治疗具有潜在根治作用。
更多信息
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