家族性低血磷性佝偻病为X连锁显性遗传；其他的家族模式可以出现，但是罕见 (1)。
偶发性获得性病例有时由良性间叶组织肿瘤引起，这类肿瘤可产生一种体液因子，导致近端肾小管对磷酸盐的重吸收减少（肿瘤相关性骨软化症）。
参考文献
1.Bitzan M, Goodyer PR: Hypophosphatemic rickets.Pediatr Clin N Am 66(1):179–207, 2019.doi: 10.1016/j.pcl.2018.09.004
低血磷性佝偻病的病理生理学
观察到的异常表现为近端肾小管对磷酸盐的重吸收减少，导致肾性磷酸盐丢失及低磷酸盐血症。这一缺陷归因于被称为调磷因子的循环因子。遗传性低磷性佝偻病中的主要磷调素是成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）。肠道对钙、磷酸盐的吸收也会减少。骨矿化不足是由于磷酸盐水平低下和成骨细胞功能障碍所致，而非如钙缺乏性佝偻病那样由低钙血症和甲状旁腺激素(PTH)水平升高引起(见维生素D缺乏症和依赖症)。由于1,25-二羟维生素D3水平正常或略低，推测存在转化缺陷；而低磷血症通常会导致1,25-二羟维生素D3水平升高。
低磷血症佝偻病有几种形式（见表 遗传性低磷血症佝偻病的各种形式）。已知一种遗传性低磷性佝偻病伴高钙尿症（HHRH）是由近端小管型2c钠-磷酸盐协同转运蛋白（NaPi2c）突变所导致。该病例中，磷酸盐转运缺陷及低磷血症导致1,25-二羟维生素D3水平代偿性升高，从而引发高钙尿症。
肿瘤诱导性骨软化症是一种非遗传性原因导致的儿童低磷血症和佝偻病。这种疾病是由一种副肿瘤现象引起的，其中异位成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）被产生，导致磷尿症和类似于遗传性低磷血症佝偻病的并发症。
遗传性低磷血症佝偻病的形式*
形式 | 遗传方式 | 基因（定位） | 基因突变效应 | 临床特征 |
|---|---|---|---|---|
X连锁低磷血症（XLH） | PHEX (Xp22.1) | 失活突变会增加调磷因子（FGF-23）的产生 | 肾磷酸盐消耗表现为正常的血清钙，正常或低尿钙，高碱性磷酸酶，正常或反常的完整甲状旁腺激素 佝偻病/骨软化症、出牙延迟、牙脓肿、颅面畸形、听力丧失、高血压、肾钙质沉着症（治疗导致） | |
常染色体隐性低磷血症佝偻病(ARHR) | ARHR1:DMP1 (4q22.1) ARHR2:ENPP1 (6q23.2) ARHR3:FAM20C (7p22.3)† | 与FGF-23过度增加相关的功能缺失突变 | 肾脏磷酸盐消耗的一般特征，正常血清钙，低/正常的尿钙和高碱性磷酸酶 佝偻病/骨软化症、身材矮小、长骨畸形、脊柱活动受限、肌腱端病、牙齿及面部骨骼异常、学习障碍 | |
常染色体显性低磷血症佝偻病 | 常染色体显性遗传（外显率各异） | FGF23 (12p13.32) | 无法裂解FGF-23，导致血清水平升高 | 尽管特征可能与XLH类似，但发病时的年龄和外显率是可变的。 |
遗传性低磷血症佝偻病伴高钙尿症(HHRH) | SLC34A3 (9q34.3) | 正常/低FGF-23 NaPi2c近端小管缺损 | 磷酸盐的消耗和1,25-二羟基维生素D3含量升高，导致高钙尿，结石，肾结石和/或肾钙质沉着症 | |
低磷血症，高钙血症和肾钙质沉着症（HHN） | SLC34A1 (5q35) | 抑制FGF-23 NaPi2a异常 | 1,25-二羟基维生素D3水平升高、低磷血症、高钙血症、高钙尿症和肾钙沉着症 | |
Dent 病和 Lowe 综合征 | Dent病：CLCN5 （Xp11.23） Lowe综合征：OCRL1 （Xq26.1） | 近端肾小管细胞毒性 | 肾性范科尼综合征伴有磷的消耗以及低分子量蛋白尿和肾小管酸中毒 高钙尿症已知与肾结石和肾钙质沉着症的特征相关 | |
*下表简要概述了与FGF-23升高或FGF-23正常或抑制相关的遗传性低磷佝偻病的单基因形式。 | ||||
†这种形式可能发生在骨硬化性发育不良和Raine综合征（一种罕见的骨骼发育不良）中。 | ||||
FGF-23 =成纤维细胞生长因子-23； NaPi2a =肾脏2a型钠磷共转运蛋白； NaPi2c =肾脏2c型钠磷共转运蛋白。 | ||||
Adapted from Bitzan M, Goodyer PR.Hypophosphatemic rickets.Pediatr Clin N Am.2019;66(1):179–207.doi:10.1016/j.pcl.2018.09.004 | ||||
低磷血症佝偻病的症状和体征
该病表现多样，可单纯表现为低磷血症，亦可表现为生长迟缓、身材矮小、严重佝偻病或骨软化症状。儿童通常在开始行走后出现症状，表现为双腿弯曲及其他骨骼畸形、假性骨折（即骨软化症X线检查所见，可能代表既往应力性骨折部位被矿化不全的骨样组织替代，或为骨质侵蚀区域）、骨痛及身材矮小。肌肉附着处骨质增生可能影响运动。
营养性维生素D缺乏时出现的脊柱和骨盆佝偻病、牙釉质发育不良、手足搐搦在低磷性佝偻病中较为罕见。
HHRH患者可能表现为肾结石和/或肾钙化。
低磷血症性佝偻病是导致颅缝早闭的常见代谢原因。
低血磷性佝偻病的诊断
血清钙、磷酸盐、碱性磷酸酶、1,25-二羟基维生素D3、甲状旁腺激素（PTH）、FGF-23和肌酸酐水平
尿中的磷和肌酸酐水平（针对磷酸盐的肾小管重吸收的计算）
骨 X 光检查
经常进行基因检测
血清磷酸盐水平降低，但尿磷排泄量高。钙和甲状旁腺激素浓度正常，碱性磷酸酶常升高。低磷血症诱导的骨化三醇生成刺激不会发生。通常情况下，25-羟维生素D（骨化二醇）水平正常，而1,25-二羟维生素D（骨化三醇）水平正常或偏低。
对于钙缺乏性佝偻病，存在低钙血症、无低血磷症或程度很轻，尿磷不升高。
骨X光片很有用。
不同形式的低磷酸盐性佝偻病的诊断是基于家族史、临床表现、实验室检查（血液和尿液）和影像学检查的综合考虑。（见表 遗传性低血磷性佝偻病的形式)。使用特定的基因板或全外显子组测序进行的基因测试，通常与遗传专家协商，有助于确认诊断。
因为血清中FGF-23水平升高的形式会因 缺铁而恶化，所以对这些形式的患者应进行全血细胞计数和铁质检测。
低磷性佝偻病患者的家庭成员可能是携带者或潜在受累者。患有常染色体隐性遗传病的患者的同胞兄弟姐妹有25%的概率会罹患该疾病。携带致病性PHEX基因变异的母亲所生的男孩，有50%的几率患X连锁低磷血症（XLH）；患有常染色体显性低磷性佝偻病（ADHR）的父母所生的孩子，有50%的几率患ADHR。
对于家族中已知有成员患低磷性佝偻病的家庭，可提供产前和胚胎植入前遗传学筛查服务。
已知家族有X连锁低磷血症（XLH）或常染色体显性遗传低磷血症性佝偻病（ADHR）病史者的子女，以及常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病患者的兄弟姐妹，均应接受既往骨折史评估，并检查是否存在生长发育迟缓、骨骼畸形及佝偻病体征（可通过X线检查确诊）。还应测量血清钙和磷酸盐水平。进一步的测试可以包括测量维生素D、完整的甲状旁腺激素和碱性磷酸酶水平。尿液检查（包括随机测定钙、磷和肌酐水平或进行24小时尿收集）也可作为诊断手段（见表 遗传性低血磷性佝偻病的形式)。
低磷血症性佝偻病的治疗
口服磷和骨化三醇
布罗索单抗用于治疗X连锁低磷血症和肿瘤性骨软化症
低磷血症佝偻病的治疗包括中性磷酸盐溶液或片剂。磷酸盐补充会降低离子钙浓度，进一步抑制骨化三醇的转换，导致继发性甲状旁腺功能亢进，并加剧尿磷流失。因而，需以骨化三醇的形式补充维生素D。然而，在 HHRH 或 HHN（低磷血症、高钙血症和肾钙质沉着症）中，1,25-二羟基维生素 D3 水平升高，并且服用 骨化三醇 可能会造成有害影响。
磷酸盐的剂量需要增加来达到骨生长或缓解骨痛的目的。腹泻可以限制口服磷酸盐的剂量。治疗后可见血磷浓度升高，碱性磷酸酶降低，佝偻病痊愈，生长加快。高钙血症、高钙尿症、肾钙质沉着症合并降低的肾功能使治疗复杂化。接受治疗的患者需要接受频繁的随访评估。
布罗索尤单抗（Burosumab）是一种抗成纤维细胞生长因子23（FGF-23）的单克隆抗体，已成为治疗X连锁低磷血症（XLH）和肿瘤性骨软化症（TIO）的首选药物，并已取代上述传统疗法（1)。可以根据需要增加剂量，以使血清磷酸盐恢复正常（2）。
缺铁 上调骨源性成纤维细胞生长因子23（FGF-23）的表达，并可能加重高FGF-23水平或FGF剪切功能受损相关病症。因此, 在高FGF-23低磷酸盐血症情况下，补铁对铁缺乏症患者至关重要。
一旦导致这种疾病的产生FGF的间充质瘤被清除，患有TIO的成年人可能会显著改善。布罗索尤单抗已成功用于治疗不可切除或隐匿性肿瘤患者（3）。
在某些情况下，颅缝早闭需要手术矫正。
治疗参考文献
1.Imel EA, Glorieux FH, Whyte MP, et al.Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: A randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial.Lancet.2019;393(10189):2416–2427.doi:10.1016/S0140-6736(19)30654-3.Clarification and additional information.Lancet.2019;394(10193):120.doi:10.1016/S0140-6736(19)31426-6
2.Sandy JL, Simm PJ, Biggin A, et al.Clinical practice guidelines for paediatric X-linked hypophosphataemia in the era of burosumab. J Paediatr Child Health.2022;58(5):762-768.doi:10.1111/jpc.15976
3.Jan de Beur SM, Miller PD, Weber TJ, et al.Burosumab for the Treatment of Tumor-Induced Osteomalacia. J Bone Miner Res.2021;36(4):627-635.doi:10.1002/jbmr.4233
关键点
肾小管对磷酸盐的重吸收减少会导致肾性磷酸盐丢失及低磷血症。
由于血磷水平低下及成骨细胞功能障碍，导致骨矿化不足。
孩子患有生长发育迟缓，骨骼疼痛和畸形（例如，腿弯曲），以及身材矮小。
患有低血磷佝偻病伴高钙尿症（HHRH）的患者可能出现肾结石和/或肾钙化。
诊断依据：血清磷酸盐水平降低、尿磷酸盐升高，同时血清钙及甲状旁腺素水平正常。
采用口服磷酸盐补充剂治疗，除遗传性低磷血症伴高钙尿症和肾钙质沉着症（HHRH）及低磷血症、高钙血症伴肾钙质沉着症（HHN）外，均需补充维生素D（以骨化三醇形式给药）。
对适合的X连锁低磷血症和肿瘤性骨软化症患者使用布罗索尤单抗治疗。
