自身免疫性溶血性贫血是由自身抗体与红细胞在温度≥37° C（温抗体型溶血性贫血）或<37°C（冷凝集素病）时发生反应而引起的。溶血主要发生在血管外。直接抗人球蛋白（直接Coombs）试验可建立诊断并可提示病因。治疗取决于病因，可包括糖皮质激素、脾切除、静脉注射免疫球蛋白、免疫抑制剂、避免诱因（如寒冷）以及停用相关药物。
自身免疫性溶血性贫血的病因
自身免疫性溶血性贫血是由红细胞外在异常所致。
温抗体型溶血性贫血
温抗体型溶血性贫血是自身免疫性溶血性贫血（AIHA）中最常见的类型；在女性中，其发病率略高（1）。在温抗体型溶血性贫血中，自身抗体在温度≥37°C时发生反应。自身免疫性溶血性贫血可分为：
原发性（特发性）
继发性（与潜在疾病如系统性红斑狼疮（SLE）、淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病或使用特定药物相关）。
一些药物（如甲基多巴、左旋多巴——见表）刺激产生针对Rh抗原的自身抗体（甲基多巴型自身免疫性溶血性贫血）。其他药物可通过暂时性半抗原机制刺激产生针对抗生素-红细胞膜复合物的自身抗体；这种半抗原可以是稳定的（如大剂量青霉素、头孢菌素），也可以是不稳定的（如奎尼丁、磺胺类药物）。
在温抗体型溶血性贫血中，溶血主要发生在脾脏，且其并非红细胞直接发生裂解所致。它可能很严重，甚至是致命的。在温抗体型溶血性贫血中，自身抗体主要是IgG。大多数都是针对常见红细胞抗原的多克隆泛凝集素。
冷凝集素病
冷凝集素病（冷抗体病）是由自身抗体在温度<37°C时与红细胞发生反应所引起，但有些自身抗体的热幅度较高（例如，>30°C最容易引起临床表现）。抗体热幅值比效价更重要；这些抗体与红细胞发生反应时温度越高（即越接近正常体温），溶血越严重。
其病因包括：
原发性或特发性（通常与单克隆B细胞群体相关，见于被认为患有低度恶性淋巴增殖性疾病的个体；抗体通常针对I抗原）。
继发性冷凝集素综合征（通常在存在其他疾病的情况下发生，如感染，尤其是支原体肺炎或传染性单核细胞增多症，伴有针对 I [支原体] 或 i [爱泼斯坦-巴尔病毒] 抗原的抗体，或者明显的淋巴瘤）
感染常引起急性疾病，而特发性疾病（老年患者常见）一般是慢性的。慢性溶血主要发生在肝脏和脾脏的血管外单核吞噬细胞系统中，但当存在补体放大条件，例如感染时，血管内溶血也会发生。这种贫血通常不是很严重。冷凝集素病中的自身抗体几乎总是为克隆性的 IgM 类型。
阵发性冷性血红蛋白尿
阵发性冷性血红蛋白尿症（PCH；多纳特-兰德施泰纳综合征）是一种罕见的冷反应性自身免疫性溶血性贫血。其在儿童中更常见。 当机体暴露于寒冷中，甚至是局部暴露（如，喝冷水，用冷水洗手），均可能导致溶血。在低温时，IgG抗体可与红细胞上的P抗原结合，当温度升高后，则会引起血管内溶血和血红蛋白尿。尽管在先天性或获得性梅毒患者中可出现该病，但其更经常发生于非特异性病毒感染后或健康人中。贫血的严重程度和进展速度因人而异，且有时可能呈暴发性发展。在儿童中，这种疾病往往呈自限性。
可引起温抗体型自身免疫性溶血性贫血的药物
机制 | 药物 |
|---|---|
针对Rh抗原的抗体 | 头孢菌素 双氯芬酸 布洛芬 α-干扰素 左旋多巴 甲芬那酸 甲基多巴 普鲁卡因胺 替尼泊甙 硫利达嗪 托美汀 |
稳定的半抗原 | 头孢菌素 荧光素钠 青霉素 四环素 甲苯磺丁脲（在美国尚未上市） |
不稳定的半抗原或机制不明 | 氨基水杨酸 两性霉素B 安他唑啉 头孢菌素 氯磺丙脲 多塞平 氢氯噻嗪 异烟肼 丙磺舒 奎尼丁 奎宁 利福平 磺胺类药物 硫喷妥钠 |
病因参考文献
1.Brodsky RA.Warm Autoimmune Hemolytic Anemia. N Engl J Med.2019;381(7):647-654.doi:10.1056/NEJMcp1900554
自身免疫性溶血性贫血的症状和体征
温抗体型溶血性贫血的症状往往与贫血有关。若病情较重，可出现发热、胸痛、晕厥、肝衰竭或心力衰竭。轻度脾大是典型的体征。静脉血栓栓塞事件在患有温抗体型自身免疫性溶血性贫血的患者中很常见（1）。
冷凝集素病表现为急性或慢性的溶血性贫血。其他症状或体征包括肢端发绀、雷诺现象以及寒冷相关的闭塞性改变。冷凝集素病也与血栓风险升高有关（2）。
阵发性冷性血红蛋白尿（PCH）的症状可能包括严重的背痛及下肢痛、头痛、呕吐、腹泻和排出深棕色尿；也可出现肝脾肿大。
症状和体征参考
1.Audia S, Bach B, Samson M, et al.Venous thromboembolic events during warm autoimmune hemolytic anemia. PLoS One.2018;13(11):e0207218.doi:10.1371/journal.pone.0207218
2.Broome CM, Cunningham JM, Mullins M, et al.Increased risk of thrombotic events in cold agglutinin disease: A 10-year retrospective analysis. Res Pract Thromb Haemost.2020;4(4):628-635.doi:10.1002/rth2.12333
自身免疫性溶血性贫血的诊断
外周血涂片、网织红细胞计数、乳酸脱氢酶（LDH）、触珠蛋白、间接胆红素
直接抗人球蛋白试验
冷凝集素滴度及热振幅检测在冷凝集素病中的应用
任何出现溶血性贫血（贫血及网织红细胞增多可提示）的患者均应考虑自身免疫性溶血性贫血的可能。在温抗体型自身免疫性溶血性贫血中，外周血涂片通常显示小球形红细胞和网织红细胞计数升高，很少或没有裂片细胞，表明血管外溶血。实验室检查通常表明溶血（例如，乳酸脱氢酶、间接胆红素升高和结合珠蛋白降低）。由于极度网织红细胞增多或冷凝集素病中的红细胞凝集，可能会出现平均红细胞体积（MCV）升高。低网织红细胞计数的溶血性贫血是罕见的，但可能由于肾功能不全、感染或骨髓衰竭等因素而发生，并构成医疗紧急情况，需要及时输血。
外周血涂片中存在大量的球形红细胞，提示遗传性球形红细胞增多症（HS）或自身免疫性溶血性贫血（AIHA）。球形红细胞是没有中央苍白区域的球形红细胞，通常比普通红细胞的大小略小。球形红细胞在低渗盐水中的渗透脆性增加（因其表面膜面积减少导致可扩张性降低），并且该试验（渗透脆性试验）在HS和AIHA患者中呈阳性。直接抗球蛋白 (Coombs) 试验可区分它们；结果在 AIHA 中呈阳性，在 HS 中呈阴性。
By permission of the publisher.From Tefferi A, Li C.In Atlas of Clinical Hematology.Edited by JO Armitage.Philadelphia, Current Medicine, 2004.
自身免疫性溶血性贫血通过直接抗球蛋白试验（直接Coombs试验）诊断（见图）。将抗人球蛋白血清加入到洗涤过的患者红细胞中；凝集反应表明红细胞上结合有免疫球蛋白或补体（C）。在温抗体溶血性贫血中，几乎总是存在IgG，也可能存在C3（C3b和C3d）。在冷抗体疾病中，存在C3而通常不存在IgG。该检测对自身免疫性溶血性贫血具有高度敏感性，估计约5%的AIHA病例为直接抗人球蛋白试验阴性（1）；如果抗体密度非常低，或者在极少数情况下如果自身抗体是IgA，则可能出现假阴性结果。
在多数温抗体型溶血性贫血病例中，抗体IgG仅被鉴定为全凝集素，这意味着抗体的抗原特异性无法确定。在冷抗体型疾病中，抗体通常是直接针对RBC表面上的I/i碳水化合物的IgM。抗体效价通常可明确，但其并不总与疾病活动性相关。在没有自身免疫性溶血性贫血的情况下，直接抗球蛋白（直接Coombs）检测可能为阳性，因此应仅在适当的临床环境中进行。如果存在临床意义不大的抗体或副蛋白水平升高（这可能是由于静脉注射免疫球蛋白、RhD 免疫球蛋白或达雷妥尤单抗治疗所致），则可能会导致直接抗球蛋白试验出现假阳性结果（2）。由于近期输血后的同种抗体和延迟的溶血性输血反应，直接抗球蛋白试验也可能呈阳性。
间接抗球蛋白试验（间接库姆斯试验）是一种补充性检测方法，其操作步骤是将患者的血清或血浆与正常的红细胞混合，以确定这些抗体是否存在于血清或血浆中（见图）。间接抗人球蛋白试验阳性且直接试验阴性通常提示存在的同种异体抗体是由妊娠、前期输血或外源性凝集素交叉反应所产生而不是免疫性溶血所致。即使证实存在温抗体，也不能确定发生溶血，因为大约1/10,000的健康献血者该试验可阳性（3）。
一旦通过抗人球蛋白试验明确为自身免疫性溶血性贫血，应进一步鉴别温抗体型溶血性贫血和冷凝集素病，同时也应明确引起温抗体型溶血性贫血的机制。通过观察直接抗人球蛋白的反应类型可做出判断。有三种可能的类型：
抗IgG阳性而抗C3为阴性。这种类型在特发性AIHA和药物相关的或甲基多巴相关的AIHA中较常见，一般为温抗体溶血性贫血。
抗IgG与抗C3反应均呈阳性。这种类型在系统性红斑狼疮（SLE）和特发性AIHA患者中较常见，一般为温抗体性溶血性贫血，且在与药物相关的病例中较罕见。
抗C3阳性而抗IgG为阴性。这种类型发生于冷凝集素病（其抗体通常为IgM)。其也可发生于温抗体型溶血性贫血，此时IgG抗体亲和力较低，多见于一些药物相关性的病例及PCH中。
其他检查也能推测出自身免疫性溶血性贫血的病因，但这些检查结果并非绝对可靠。例如，在冷凝集素病中，当使用未加温的血液时，红细胞会在外周涂片上聚集，自动细胞计数通常会因这种聚集而显示平均红细胞体积增加和血红蛋白假性降低；用手捂热试管并重新计数会使数值明显接近正常值。
冷凝集素病中的热幅测试测量冷自身抗体与其抗原结合的温度范围。能在28到30°C以上与抗原结合的冷抗体被认为具有潜在临床意义，并且越接近核心体温，抗体引起症状的可能性就越大，溶血也越严重。
冷凝集素滴度由患者血清在4°C下能够凝集红细胞的最高稀释度决定。滴度1:64通常是诊断依据的一部分，但通常滴度会更高，偶尔也会在较低滴度时确诊。
By permission of the publisher.From Tefferi A, Li C.In Atlas of Clinical Hematology.Edited by JO Armitage.Philadelphia, Current Medicine, 2004.
如果怀疑阵发性冷性血红蛋白尿（PCH），应进行Donath-Landsteiner试验，其对诊断PCH有特异性 (4)。试验中，将患者的血清与正常红细胞在4°C孵育30分钟以使补体结合，然后将其温热至体温。试验中若出现红细胞溶血则提示PCH。由于PCH抗体在低温下可结合补体，所以直接抗球蛋白（直接Coombs）试验对C3呈阳性，对IgG呈阴性。但是，PCH中存在的抗体是针对P抗原的IgG。
诊断参考
1.Sachs UJ, Röder L, Santoso S, Bein G.Does a negative direct antiglobulin test exclude warm autoimmune haemolytic anaemia?A prospective study of 504 cases. Br J Haematol.2006;132(5):655-656.doi:10.1111/j.1365-2141.2005.05955.x
2.Murphy MF, Dumont LJ, Greinacher A; BEST Collaborative.Interference of New Drugs with Compatibility Testing for Blood Transfusion. N Engl J Med.2016;375(3):295-296.doi:10.1056/NEJMc1515969
3.Hannon JL.Management of blood donors and blood donations from individuals found to have a positive direct antiglobulin test. Transfus Med Rev.2012;26(2):142-152.doi:10.1016/j.tmrv.2011.08.004
4.Tiwari AK, Aggarwal G, Mitra S, et al.Applying Donath-Landsteiner test for the diagnosis of paroxysmal cold hemoglobinuria. Asian J Transfus Sci.2020;14(1):57-59.doi:10.4103/ajts.AJTS_132_17
自体免疫性溶血性贫血的治疗
输血治疗严重贫血（通常伴有不适当的网织红细胞反应）
对于药物诱发的温抗体型溶血性贫血，应停用该药物，且有时需静脉输注免疫球蛋白
对于特发性温抗体型溶血性贫血，可使用糖皮质激素；对于难治性病例，可使用利妥昔单抗、IVIG、免疫抑制治疗（如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯或环磷酰胺）或脾切除。
对于冷凝集素病，应避免接触寒冷环境，并对潜在疾病进行治疗；有时可使用利妥昔单抗（联合或不联合化疗），或者补体抑制剂。
对于PCH，治疗措施包括避免受凉、使用免疫抑制剂，以及针对存在的梅毒（若有）进行治疗。在儿童中，这种疾病往往是自限性的。
对于有症状且迅速出现严重、危及生命的贫血的患者，输血是最重要的治疗方法。在这种情况下，不应由于缺乏“相容”供体而放弃输血。一般而言，既往无输血史或妊娠史的患者，发生 ABO 血型相合血液溶血的风险较低。即使输注的细胞发生溶血，在可以进行更明确的治疗之前，输血也可以挽救生命。如果网织红细胞反应不足，可以使用促红细胞生成素。
更具体的治疗取决于溶血的机制。
温抗体型溶血性贫血
在药物诱发的温抗体型溶血性贫血中，停用该药物可减慢溶血速度。甲基多巴相关的AIHA，溶血常可在3周内停止；然而抗人球蛋白试验阳性却可持续> 1年以上。在半抗原介导的AIHA中，当药物从血浆中被清除后，溶血即可停止。糖皮质激素和/或免疫球蛋白输注可用作二线治疗（1，2）。
对于特发性温抗体型AIHA， 糖皮质激素（例如泼尼松1mg/kg，qd po）是标准的一线治疗。 当红细胞数量稳定后，糖皮质激素应根据实验室监测溶血的指标缓慢减量（如血红蛋白含量及网织红细胞计数）。目标是使患者完全停用糖皮质激素，或以最小剂量维持缓解。约有三分之二至 80% 的患者对初始皮质类固醇治疗有反应，但复发或皮质类固醇依赖很常见（3， 4， 5）。对于糖皮质激素停药后复发或对糖皮质激素耐药的患者，通常使用利妥昔单抗作为二线药物。许多专家还将利妥昔单抗添加到一线治疗中，尤其是在严重病例中（6）。在临床实践中，利妥昔单抗有三种给药方案被采用。标准剂量为375 mg/m²静脉注射，每周1次，持续4周；这是最常用且研究最充分的方案。替代方案包括固定高剂量：第1天和第15天各静脉注射1000 mg（共2剂，间隔2周），这已在一些随机试验中使用；以及固定低剂量：每周静脉注射100 mg，持续4周。在温抗体型自身免疫性溶血性贫血（AIHA）中，两种固定剂量似乎疗效相当，但在冷凝集素病中则不然；然而，尚未见比较性试验报告。
其他治疗包括使用额外的免疫抑制药物、叶酸和/或脾切除术。约三分之一到一半的患者在脾切除术后可有持续应答 (7)。
对于暴发性溶血病例，可使用大剂量糖皮质激素冲击治疗或环磷酰胺进行免疫抑制。对于不严重但难以控制的溶血，输注免疫球蛋白可短暂控制病情。
对于那些使用糖皮质激素和脾切除手术仍无效的患者，长期使用免疫抑制剂（包括环磷酰胺、麦考酚酯、硫唑嘌呤、西罗莫司、环孢素和福司马替尼）的治疗方式是有效的（6，8）。
对于温抗体型溶血性贫血的患者，全凝集素抗体的存在使供受体交叉配型较为困难。此外，输血可导致在自身抗体的基础上又加入了同种异体抗体，或可加速溶血。因此，当贫血不严重时，输血应审慎进行；但对于严重或进展性自身免疫性溶血性贫血患者，尤其当网织红细胞计数不足以代偿时，不应拒绝输血。
冷凝集素病
在多数情况下，预防症状性贫血只需避免寒冷环境和其他可能的溶血诱因。
对于患有淋巴瘤的患者而言，治疗的重点在于针对其根本病症进行处理。对于原发性冷凝集素病，通常会使用利妥昔单抗（有时会联合使用苯达莫司汀）进行治疗，而用于治疗 B 细胞淋巴增殖性疾病的化疗方案也可能有效。
对于严重贫血且需要更快治疗反应的患者，或症状性贫血患者，可使用舒替利单抗进行补体抑制，以便为利妥昔单抗或其他B细胞耗竭疗法起效争取时间。舒替利单抗也用于对B细胞耗竭疗法无反应的症状性贫血患者，或存在禁忌症或偏好避免B细胞耗竭疗法的患者。在一项临床试验中，舒替利单抗（一种经典补体途径抑制剂）被证明可提高约半数冷凝集素病患者的血红蛋白水平并减少输血需求（10）。然而，舒替利单抗不能改善冷诱导症状，如雷诺现象或肢端发绀。建议在开始舒替利单抗治疗前至少两周接种针对感染原（尤其是荚膜细菌）的疫苗，或使用抗菌药物预防。
病情严重的患者，血浆置换是一种有效的临时治疗方法。对于严重的贫血情况，应进行输血治疗，所用的血液和液体需通过输液管路加温器进行加温处理。
脾切除手术通常并无太大作用，而糖皮质激素的效果也较为有限，因此不应将其作为治疗手段使用。
阵发性冷性血红蛋白尿
阵发性冷性血红蛋白尿(PCH)的治疗包括严格避免暴露于寒冷环境。糖皮质激素确实有效，但其使用应仅限于病情进展或病因不明的患者，并且其效果尚未在随机试验中得到系统研究。
脾切除无效。
治疗伴发的梅毒或可治愈PCH。
治疗参考文献
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2.Maquet J, Lafaurie M, Michel M, Lapeyre-Mestre M, Moulis G.Drug-induced immune hemolytic anemia: detection of new signals and risk assessment in a nationwide cohort study. Blood Adv.2024;8(3):817-826.doi:10.1182/bloodadvances.2023009801
3.Abdallah GEM, Abbas WA, Elbeih EAS, Abdelmenam E, Mohammed Saleh MF.Systemic corticosteroids in the treatment of warm autoimmune hemolytic anemia: A clinical setting perspective. Blood Cells Mol Dis.2021;92:102621.doi:10.1016/j.bcmd.2021.102621
4.Birgens H, Frederiksen H, Hasselbalch HC, et al.A phase III randomized trial comparing glucocorticoid monotherapy versus glucocorticoid and rituximab in patients with autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol.2013;163(3):393-399.doi:10.1111/bjh.12541
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9.Fattizzo B, Bortolotti M, Giannotta JA, Zaninoni A, Consonni D, Barcellini W.Intravascular hemolysis and multitreatment predict thrombosis in patients with autoimmune hemolytic anemia. J Thromb Haemost.2022;20(8):1852-1858.doi:10.1111/jth.15757
10.Roth A, Barcellini W, D'Sa S, et al.Sutimlimab in cold agglutinin disease.N Engl J Med.2021;384(14):1323-1334. doi: 10.1056/NEJMoa2027760
关键点
根据自身抗体与红细胞反应的温度，自身免疫性溶血性贫血分为温抗体型溶血性贫血和冷凝集素病。
在温抗体型溶血性贫血中溶血往往更严重，如果同时存在网织红细胞减少症，则可能是致命的。
若向洗涤后的红细胞中加入抗球蛋白血清后发生凝集反应（直接抗球蛋白试验阳性），则证明患者的红细胞表面结合有免疫球蛋白和/或补体。
直接抗人球蛋白反应的类型可帮助区分温抗体型溶血性贫血和冷凝集素病 。
治疗旨在针对病因（包括停止用药、避免接触寒冷环境、治疗潜在疾病）；具体的药物治疗方案则取决于溶血性贫血的类型。
糖皮质激素仍是治疗特发性温抗体性溶血性贫血的首选药物，通常会联合使用利妥昔单抗。
