巨球蛋白血症

大多数患者无症状，但有些患者可出现贫血或高黏滞综合征的表现（例如：疲劳、虚弱、皮肤沉积、皮肤和黏膜出血、视觉障碍、头痛、周围神经病变的症状和其他多变的神经系统表现）。血浆容量增加可引起心功能衰竭。也可发生寒冷过敏、雷诺现象、反复的细菌感染。

检查时可发现淋巴结肿大、肝脾肿大和紫癜（后者很少是首发表现）。视网膜静脉明显充血和局限性狭窄，类似香肠状，提示高黏滞综合征。病程晚期可出现视网膜出血、渗出、微动脉瘤和视神经乳头水肿。

• 全血细胞计数（CBC）包括血小板、红细胞指数和外周血涂片检查

• 血清蛋白电泳，随后进行血清和尿免疫固定电泳、定量免疫球蛋白水平测定以及血清游离轻链水平测定

• 血浆黏度检查

• 骨髓检查，包括特定突变的检测，例如 MYD88 和 CXCR4

• 有时可行淋巴结活检

有高黏滞血症或其他典型症状的患者，特别是存在贫血时，应怀疑巨球蛋白血症。然而，该病常在蛋白电泳发现M蛋白且经免疫固定电泳证实为IgM时被偶然诊断。

实验室评估包括用于评估浆细胞疾病的检查（见多发性骨髓瘤），以及冷球蛋白、类风湿因子和冷凝集素测定；凝血功能检查；和直接抗球蛋白（Coombs）试验。

可能会出现中度正细胞正色素性贫血、明显的红细胞缗钱状形成（3-12 个红细胞成簇堆积）和非常高的红细胞沉降率 (ESR)。偶见白细胞减少、淋巴细胞相对增多和血小板减少。可能存在冷球蛋白、类风湿因子或冷凝集素。如果存在冷凝集素，直接Coombs试验通常为阳性。可能出现多种凝血和血小板功能异常。如果存在冷凝集素、冷球蛋白血症或显著的高黏滞血症，常规血液检查结果可能有误。大约一半的患者的正常免疫球蛋白是降低的。

浓缩尿液的免疫固定电泳常显示单克隆轻链（更常见的是κ轻链[κ]），但明显的Bence Jones蛋白尿并不常见。

骨髓象可见浆细胞、淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和肥大细胞有程度不等的升高。淋巴样细胞中可能存在过碘酸雪夫（PAS）染色阳性的物质。如果骨髓检查正常，则进行淋巴结活检，其结果常被解读为弥漫性高分化或浆细胞样淋巴细胞淋巴瘤。

测量血浆粘度以确诊疑似的高黏滞血症。当存在高黏滞血症时，血浆黏度通常为>4.0mPa・s（正常情况下，1.4-1.8mPa・s）（1）。视网膜荧光素血管造影术也可用于证实高黏滞血症。

• 血浆置换（仅用于存在高黏滞血症时，或IgM水平高的患者在利妥昔单抗治疗前）

• 糖皮质激素、烷化剂、核苷类似物、单克隆抗体（特别是利妥昔单抗）

• 联合药物治疗，尤其是烷化剂苯达莫司汀与利妥昔单抗联合使用

• 其他药物，包括蛋白酶体抑制剂（硼替佐米或卡非佐米）、免疫调节剂（沙利度胺、泊马度胺或来那度胺）、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（如依鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼）和B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂维奈克拉，可单独使用或与利妥昔单抗、磷酸肌醇3-激酶（PI3）抑制剂（如艾代拉里斯）或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（如依维莫司）联合使用。

疾病病程各异，中位生存时间约7～10年。年龄>60岁、贫血和冷球蛋白血症患者预期生存期较短（见综述[1]）。

患者常可以多年不需要治疗（1）。

如果存在高黏滞血症，初始治疗为血浆置换，可迅速逆转出血及神经功能异常。常需反复进行血浆置换。

糖皮质激素在减少肿瘤负荷方面可能有效。口服烷化剂治疗可用于姑息治疗，但可出现骨髓毒性。核苷类似物（氟达拉滨和2-氯脱氧腺苷）虽能使大量新确诊患者产生治疗反应，但显著增加了骨髓增生异常综合征及髓系白血病的发病风险。

利妥昔单抗可降低肿瘤负荷，并且不抑制正常造血。然而，在开始的几个月内，IgM水平可能增加，需要进行血浆置换。这种单克隆抗体与苯达莫司汀的组合非常有效。

蛋白酶体抑制剂硼替佐米和卡非佐米以及免疫调节剂沙利度胺、来那度胺和泊马度胺对巨球蛋白血症也有效，尤其是与其他药物联合使用时。

BTK抑制剂，包括依鲁替尼、阿卡替尼和泽布替尼，已显示出较高的疗效。阿卡替尼和泽布替尼的毒性比依鲁替尼低。MYD88 和 CXCR4 突变状态可以预测对这些药物产生反应的可能性。

BCL2（BCL-2 凋亡调节剂）抑制剂维奈克拉已显示出显著的临床活性（2）。

另外两类药物，PI3激酶抑制剂（如艾代拉里斯）和mTOR抑制剂（包括依维莫司），对经治患者也显示有效。