妊娠滋养细胞疾病是妊娠或近期妊娠妇女中滋养细胞组织增殖引起的疾病。临床表现可能包括子宫过度增大、呕吐、阴道出血和子痫前期，这些症状通常在妊娠早期出现。诊断包括测定人绒毛膜促性腺激素的β亚单位、进行盆腔超声检查，并通过活检确诊。通过清宫术切除肿瘤。若清宫术后疾病持续存在，则需进行化疗。
妊娠滋养细胞疾病包括一系列增殖性疾病，其范围从非肿瘤性的葡萄胎到恶性的肿瘤性疾病。这些疾病起源于胚胎的滋养层，滋养层围绕着囊胚，并发展成绒毛膜和羊膜（见图）。
妊娠滋养细胞疾病可发生在宫内或异位妊娠期间或之后。处于生育年龄两端的女性，其妊娠发生该疾病的风险增加，尤其是在45岁之后。在妊娠期间，该疾病通常会导致自然流产、子痫或胎死宫内。
妊娠滋养细胞疾病分为葡萄胎和妊娠滋养细胞肿瘤：
葡萄胎是具有恶性倾向的良性胎盘肿瘤。它们由绒毛滋养层的增殖组成。它们进一步分为完全或部分葡萄胎。
妊娠滋养细胞肿瘤是恶性胎盘肿瘤。这些肿瘤包括葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤（葡萄胎妊娠后发生的妊娠滋养细胞肿瘤）、胎盘部位滋养细胞肿瘤、上皮样滋养细胞肿瘤、绒毛膜癌和侵袭性葡萄胎。
葡萄胎最常见于年龄<17岁或>35岁的女性，以及那些先前患有妊娠滋养细胞疾病的女性。在美国，葡萄胎的发生率约为每1000至1200次妊娠中有1例，每600次人工流产中有1例（1，2）。它们通常在妊娠前半期被诊断出来。
葡萄胎妊娠有两种类型：
完全性葡萄胎：胎盘组织异常，胎儿组织未形成。完全葡萄胎是二倍体。大多数为46，XX核型，来源于单个精子受精后自我复制；卵子核缺失或失活。然而，有些来源于双精子受精，核型可能为46，XY。
部分葡萄胎：部分葡萄胎妊娠可能包含正常胎盘组织和异常胎盘组织。胎儿可以发育但不能存活；流产通常发生在怀孕早期。部分性葡萄胎是三倍体，由两个精子或一个二倍体精子受精形成。
大多数（>80%）葡萄胎是良性的。在既往患有部分性或完全性葡萄胎的患者中，后续妊娠再次发生葡萄胎的风险为1%至2%。曾患葡萄胎的患者在再次妊娠时，应尽早进行超声检查，并将胎盘组织送病理学评估。连续葡萄胎妊娠的患者需要进行生殖系基因检测，以检测 NLRP7 和 KHDC3L 的突变。
绒毛膜癌发生在2%到3%的葡萄胎之后，且在完全性葡萄胎之后比部分性葡萄胎更为常见。完全性葡萄胎后，约15%至20%的患者会接受妊娠滋养细胞肿瘤的治疗。侵袭性葡萄胎发生在15%的病例中，转移性疾病发生在5%。部分葡萄胎后，局部浸润发生率高达 3% 至 5%，转移性疾病很少见（3）。
妊娠滋养细胞肿瘤的总发病率约为每40,000次妊娠1例（4）。如果患者年龄>40岁、或清宫术前hCG>100,000mIU/mL、或有子宫过度增大、或黄素囊肿>6cm，则发生葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤的风险会增加。
这张照片显示了葡萄胎的葡萄样囊肿的大体临床标本。
CNRI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
参考文献
1.Seckl MJ, Sebire NJ, Berkowitz RS: Gestational trophoblastic disease.Lancet 376 (9742):717–729, 2010.doi: 10.1016/S0140-6736(10)60280-2
2.Lurain JR: Gestational trophoblastic disease I: Epidemiology, pathology, clinical presentation and diagnosis of gestational trophoblastic disease, and management of hydatidiform mole.Am J Obstet Gynecol 203 (6):531–539, 2010.doi: 10.1016/j.ajog.2010.06.073
3.Goldstein DP, Berkowitz RS: Current management of gestational trophoblastic neoplasia.Hematol Oncol Clin North Am 26 (1):111–131, 2012.doi: 10.1016/j.hoc.2011.10.007
4.Smith HO: Gestational trophoblastic disease epidemiology and trends.Clin Obstet Gynecol (3):541–556, 2003.doi: 10.1097/00003081-200309000-00006
妊娠滋养细胞疾病的症状和体征
葡萄胎的初期表现与早期妊娠相似，但在妊娠10至16周内子宫常大于预期。通常，女性妊娠试验呈阳性，伴有阴道出血、严重恶心呕吐（妊娠剧吐），且胎动和胎心音消失。阴道排出葡萄状组织强烈提示该诊断。
可能会出现以下并发症：
胎盘部位滋养细胞肿瘤易引起出血。
绒癌通常表现为肺、肝或脑转移引起的症状。
甲状腺功能亢进在患有妊娠滋养细胞疾病的女性中比在没有该疾病的女性中更为常见。症状可能包括心动过速、皮肤发热、出汗、怕热和轻度震颤。
妊娠滋养细胞疾病不会影响后续生育能力，也不会在后续妊娠中导致产前或围产期并发症（如先天畸形、自然流产）。
妊娠滋养细胞疾病的诊断
血清人绒毛膜促性腺激素beta亚基（beta-hCG）
盆腔超声
排出的子宫内容物或子宫内膜活检的病理学评估
在妊娠试验阳性以及具有以下任何一项表现的女性中要怀疑妊娠滋养细胞疾病：
在妊娠检测中发现意外高水平的beta-hCG（胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤除外，其beta-hCG水平较低）
子宫大小远大于相应孕周的预期
妊娠早期或中期出现先兆子痫的症状或体征
阴道排出葡萄样组织
超声检查评估妊娠时发现提示性表现（例如，含多发囊肿的包块、无胎儿及羊水）
原发肿瘤不明的育龄期女性出现不明原因的转移
葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤最常根据hCG水平诊断，如果在任何妊娠后发生异常子宫出血，则应排除该病。
经验与提示
|
若怀疑妊娠滋养细胞疾病，检查应包括血清β-hCG测定，若此前未进行过，则需加做盆腔超声检查。结果（例如，非常高的β-hCG水平，经典的超声检查结果）可能提示该诊断，但必须通过排出的子宫内容物的病理学评估或子宫内膜活检在组织学上予以确诊。通常，侵袭性葡萄胎或绒毛膜癌患者的 beta-hCG 水平较高，而胎盘部位滋养细胞肿瘤或上皮样滋养细胞肿瘤患者的 beta-hCG 水平较低。
如果活检结果提示侵袭性疾病，或葡萄胎治疗后β-hCG水平仍高于预期，则应怀疑侵袭性葡萄胎或绒毛膜癌（见下文）。
如果 beta-hCG 水平 > 100,000 mIU/mL (> 100,000 IU/L)，则进行甲状腺功能测试以检查甲状腺功能亢进。
当诊断出妊娠滋养细胞肿瘤时，临床医生应检查是否有转移。应进行胸部、腹部和盆腔的CT检查。如果需要更清晰地观察子宫肿瘤，或存在卵巢黄素化囊肿，盆腔超声或磁共振成像（MRI）可能有所帮助。其他部位的转移通常仅在肺部转移灶形成后才会发生。
分期
在治疗妊娠滋养细胞疾病之前，应确定以下内容：
基于2000年国际妇产科联合会（FIGO）分期系统的分期（见表 ）
基于改良的世界卫生组织（WHO）预后评分系统的风险评分（见表）
这两个系统都与临床结果相关，并识别有治疗失败风险的患者。
FIGO妊娠滋养细胞肿瘤解剖学分期
分期 | 描述 |
|---|---|
I | 局限于子宫体 |
II | 肿瘤扩散至子宫外，但仍局限于生殖器官结构（附件、阴道、阔韧带） |
III | 扩散至肺部，有或无生殖道受累 |
IV | 扩散至所有其他远处部位（例如，脑、肝、肾、胃肠道） |
Adapted from staging established by the International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO): Ngan HYS, Seckl MJ, Berkowitz RS, et al: Diagnosis and management of gestational trophoblastic disease: 2021 update.Int J Gynaecol Obstet 155 Suppl 1:86–93, 2021.doi: 10.1002/ijgo.13877 | |
妊娠滋养细胞疾病的治疗
通过抽吸刮除术或子宫切除术切除肿瘤（如果不希望生育，尤其是女性>40岁）
评估持续性病变和肿瘤播散情况
持续性病变需化疗
持续性病变治疗后避孕
(参见 National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gestational Trophoblastic Neoplasia.)
通常，可以成功诊断和治疗任何类型的妊娠滋养细胞疾病，并且可以保留生育能力。在计划妊娠滋养细胞疾病的治疗时，应讨论保留生育能力的愿望。
葡萄胎、侵袭性葡萄胎、胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤可通过吸宫术清除肿瘤。或者，如果无生育要求，可行子宫切除术。
做胸部X线检查。连续测定血清β-hCG。在监测hCG的同时，建议采取有效的避孕措施。如果beta-hCG水平在10周内未能恢复正常，则该疾病归类为持续性疾病。持续性疾病需行脑部、胸部、腹部和盆腔的CT检查。根据结果确定疾病为转移性或非转移性。
持续性疾病的治疗通常为化疗。如果每周1次、连续3次的血清β-hCG测量结果均正常，则认为治疗成功。治疗后6个月应该避孕，因为怀孕后beta-hCG水平升高，难以确定治疗是否成功。一般可给予6个月的口服避孕药；或者用其他有效的避孕方法。
对于大多数类型的妊娠滋养细胞瘤，化疗是主要治疗方法。
低风险转移性疾病可以治愈，通常使用单一化疗药物(如甲氨蝶呤、放线菌素D)。多药化疗是一种可接受的替代方案。
放线菌素D和甲氨蝶呤都是有效的一线药物，但对于哪种药物更有效且不良反应最少尚未达成共识。一项荟萃分析纳入了 1674 名低危妊娠滋养细胞肿瘤患者，并对这 2 种药物进行了比较。放线菌素 D 与较高的完全缓解相关（80.2% 对比 65.1%；比值比 2.15）。放线菌素D治疗组中恶心、呕吐和脱发的发生率更高，而甲氨蝶呤治疗患者的肝毒性较低（1）。
美国国家综合癌症网络指南（NCCN）推荐多天甲氨蝶呤或甲氨蝶呤/叶酸方案。如果患者有甲氨蝶呤方案的禁忌症，推荐使用放线菌素 D 方案。在化疗期间和 hCG 水平正常化后监测血清 hCG 水平。通常会给予额外的巩固治疗周期。
子宫切除术缩短了低风险疾病患者缓解所需的化疗时间和数量。子宫切除术后，患者仍需要化疗和血清 hCG 监测。
如果治疗成功，hCG水平应在三个治疗周期内下降≥10%。如果出现显著毒性，或hCG水平出现以下情况，则需要替代治疗方案：
未按预期减少。
在两个周期内增加 > 10%
对于以前接受过多天甲氨蝶呤治疗的患者，推荐使用 5 天放线菌素 D。
所有患有高危妊娠滋养细胞肿瘤（WHO 风险评分 > 6）的患者均应转诊至专科医生处。高危转移性疾病需采用强效多药化疗方案，因为若仅使用单一药物，患者极有可能产生耐药性。EMA-CO 是最广泛使用的方案。该方案由依托泊苷、甲氨蝶呤和放线菌素D（EMA）组成，与环磷酰胺加长春新碱（CO）交替使用。手术和/或放疗通常是初始治疗方案的一部分。
专科中心的存活率超过86%（2）。一项荟萃分析纳入了2276名高危妊娠滋养细胞肿瘤患者；其中99.7%的患者接受了化疗，35.8%的患者接受了手术，4.9%的患者接受了放疗。初次化疗的完全缓解率为79.7%，死亡率为10%。最常用的化疗方案是EMA/CO或EMA/EP，与其他化疗方案相比，其死亡率较低（8.1%vs12.4%，比值比 0.42），完全缓解的可能性更高（75.9% vs 60.7%，比值比2.98）。研究认为，化疗（EMA/CO 或 EMA/EP）与改善预后相关。超高危、复发和足月妊娠后患病的患者死亡率较高（3）。
对初始化疗耐药的高危妊娠滋养细胞肿瘤的治疗是困难的。可供选择的方案有
EMA/EP（依托泊苷/甲氨蝶呤/放线菌素D/依托泊苷/顺铂）
紫杉醇/依托泊苷与顺铂/依托泊苷交替使用
多天依托泊苷/顺铂方案
干细胞支持的大剂量化疗
程序性死亡受体 1 (PD-1) 几乎存在于所有妊娠滋养细胞疾病病变中。一些耐药性妊娠滋养细胞肿瘤患者已接受检查点抑制剂（pembrolizumab、avelumab）治疗，并获得了一些益处。
治愈率是
疾病进展风险和单药化疗耐药由FIGO分期系统和WHO风险评分系统决定。
如果出现以下情况之一，则妊娠滋养细胞疾病被认为是低风险的：
FIGO I期（持续升高的beta-hCG水平和/或肿瘤局限于子宫）
FIGO II 或 III 期，WHO 风险评分≤ 6
如果出现以下情况之一，则妊娠滋养细胞疾病被认为是高风险的：
FIGOII期和III期，WHO风险评分>6
FIGO IV期
在妊娠滋养细胞肿瘤缓解（hCG水平正常化）后，应在前3个月内每隔2周测量一次hCG 水平，然后在至少12个月内每月测量一次。12个月后，复发风险<1%；患有高危疾病的患者风险更高。在患有高危疾病的患者中，在缓解后的最初12个月之后，应每隔6至12个月测量1次hCG水平。建议化疗期间和缓解后 12 个月口服避孕药。
治疗参考文献
1.Hao J, Zhou W, Zhang M, et al: Direct comparisons of efficacy and safety between actinomycin-D and methotrexate in women with low-risk gestational trophoblastic neoplasia: a meta-analysis of randomized and high-quality non-randomized studies. BMC Cancer 21(1):1122, 2021.Published 2021 Oct 18.doi:10.1186/s12885-021-08849-7
2.Ngan HYS, Seckl MJ, Berkowitz RS, et al: Update on the diagnosis and management of gestational trophoblastic disease.Int J Gynecol Obstet 143:79–85, 2018.doi: 10.1002/ijgo.12615
3.Albright BB, Ellett T, Knochenhauer HE, et al: Treatments and outcomes in high-risk gestational trophoblastic neoplasia: A systematic review and meta-analysis. BJOG 130(5):443-453, 2023.doi:10.1111/1471-0528.17374
4.Goldstein DP, Berkowitz RS, Horowitz NS: Optimal management of low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Expert Rev Anticancer Ther 15(11):1293-1304, 2015.doi:10.1586/14737140.2015.1088786
5.Savage P, Kelpanides I, Tuthill M, Short D, Seckl MJ: Brain metastases in gestational trophoblast neoplasia: an update on incidence, management and outcome. Gynecol Oncol 137(1):73-76, 2015.doi:10.1016/j.ygyno.2015.01.530
妊娠滋养细胞疾病的预后
在转移性疾病中，世界卫生组织（ WHO）的转移性妊娠滋养细胞疾病预后评分系统有助于预测预后，包括死亡风险（参见表格）。WHO 风险评分≤6 被归类为低风险，评分 > 6 被归类为高风险。
转移性妊娠滋养细胞疾病WHO评分系统*
预后因素 | 描述 | 评分† |
|---|---|---|
年龄（岁） | < 40 | 0 |
≥ 40 | 1 | |
前次妊娠 | 葡萄胎 | 0 |
流产 | 1 | |
足月妊娠 | 2 | |
间隔（月）‡ | < 4 | 0 |
4～6 | 1 | |
7–12 | 2 | |
> 12 | 4 | |
治疗前血清hCG（IU/mL） | < 1000 | 0 |
1,000−<10,000 | 1 | |
10,000−<100,000 | 2 | |
≥100,000 | 4 | |
最大肿瘤大小，包括子宫上的肿瘤 | 3−<5cm | 1 |
≥5cm | 2 | |
转移部位 | 肺部 | 0 |
脾脏、肾脏 | 1 | |
胃肠道 | 2 | |
脑部，肝脏 | 4 | |
转移数目 | 1−4 | 1 |
5−8 | 2 | |
>8 | 4 | |
化疗失败药物的数量 | 1 | 2 |
≥2 | 4 | |
*不适用于胎盘部位滋养细胞疾病或上皮样滋养细胞肿瘤。 | ||
†总分为所有预后因素分值之和：
| ||
‡指前次妊娠终止到化疗开始之间的间隔。 | ||
hCG=人绒毛膜促性腺激素 | ||
Adapted from AJCC Cancer Staging Manual, ed.8.New York, Springer, 2017. | ||
提示预后不良的因素如下（参考NIH标准）：
24小时尿hCG排泄量>100,000IU
病程>4月（距前次妊娠的间隔）
脑或肝转移
疾病继发于足月妊娠后
血清hCG>40,000mIU/mL
前次化疗失败
WHO评分 > 6
关键点
如果妊娠早期子宫大小远大于预期日期的大小，如果β-hCG水平在妊娠期意外升高，如果有先兆子痫的症状或体征，或者如果超声检查结果提示妊娠滋养细胞疾病，则应怀疑妊娠滋养细胞病。
测量β-hCG水平，进行盆腔超声检查，如果检查结果提示妊娠滋养细胞疾病，则通过对清除的子宫内容物进行病理学评估或进行子宫内膜活检来确认诊断。
清除肿瘤（例如，通过吸刮术），然后根据临床标准对肿瘤进行分类。
如果疾病持续存在，应对患者进行化疗，并指导其采取避孕措施12个月。
更多信息
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National Cancer Institute: Gestational Trophoblastic Disease Treatment: This web site provides information about gestational trophoblastic disease, its classification, staging, and treatment of each type of gestational trophoblastic disease.
