几乎所有深静脉血栓形成（DVT）患者均需接受抗凝治疗，而仅<5%的病例使用溶栓治疗。多种抗凝药物对DVT的治疗有效（另见深静脉血栓形成的治疗）。
抗凝药
抗凝剂（见图和表）包括：
低分子肝素（LMWHs）
普通肝素（UFH）
Xa因子抑制剂：口服（阿哌沙班，利伐沙班，依杜沙班）和肠外制剂（磺达肝癸钠）
直接凝血酶抑制剂：口服（达比加群酯）和肠外制剂（阿加曲班、比伐卢定、地西卢定）
华法林
口服Xa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂有时也称为直接口服抗凝剂（DOAC）。然而，也有同时抑制Xa因子和凝血酶的肠外制剂（普通肝素），主要抑制Xa因子的肠外制剂（低分子肝素），或仅抑制Xa因子（磺达肝癸钠）。这些药物可用于 DVT 患者和肺栓塞 (PE) 患者。
关于抗凝策略（包括药物选择、起始时机和治疗时长）的讨论，请参阅深静脉血栓的治疗。
抗凝血剂及其作用位点
LMWH = 低分子量肝素;TF = 组织因子;UFH = 普通肝素。 |
治疗静脉血栓直接口服抗凝剂
药物治疗 | 剂量 | 注释 |
|---|---|---|
因子Ⅹa抑制剂 | ||
阿哌沙班 | 10mg bid，共7天 然后5mg bid | 如果肌酐清除率<30 毫升/分钟 (0.5mL/s/m2)，则不应使用阿哌沙班治疗深静脉血栓或肺栓塞。 治疗6-12个月后，剂量可降低至2.5 mg bid。 |
依杜沙班 | 60mg，每天1次 如果肌酐清除率为 15–50 毫升/分钟 (0.25-0.83 mL/s/m2) 或体重≤60 kg，则使用 30mg qd。 | 需要用低分子量肝素初始治疗 5 天。 肌酐清除率<15毫升/分钟时不能使用依度沙班 (0.25 mL/s/m2). |
利伐沙班 | 15mg，每天两次，与食物同服，疗程21天 然后20mg qd，与食物同服 | 当肌酐清除率<30毫升/分钟(0.5mL/s/m2)时不应用利伐沙班治疗深静脉血栓或肺栓塞。 治疗6-12个月后，剂量可降低至10 mg qd。 |
因子IIa（凝血酶)）抑制剂 | ||
达比加群 | 150mg bid | 需要用低分子量肝素初始治疗 5 天。 当肌酐清除率<30毫升/分钟(0.5mL/s/m2)时不应用达比加群治疗深静脉血栓。 |
DVT=深静脉血栓；PE=肺栓塞。 | ||
因子Ⅹa抑制剂
利伐沙班和阿哌沙班可在诊断后立即作为单药治疗开始使用，或可在任何时候从注射用肝素转换使用而无需重叠给药（1）。剂量 利伐沙班 每天两次口服 15 毫克，持续 3 周，然后每天口服一次 20 毫克，总共 3 至 6 个月。阿哌沙班的剂量为10mg口服，每日2次，持续7天，然后5mg口服，每日2次，持续3至6个月。
在开始使用艾多沙班之前，需要进行 5 至 7 天的 LMWH 或 UFH 治疗。然后口服艾多沙班 60 mg，一天一次。为了从注射用抗凝剂过渡，通常在每天两次LMWH方案的最后一次给药后6至12小时内开始使用，或在每天一次LMWH方案的12至24小时内开始使用Xa因子抑制剂。
证据表明，阿哌沙班、依多沙班和利伐沙班可以用于某些癌症相关性静脉血栓栓塞症（VTE）患者，作为LMWH单药治疗的替代方案（2, 3, 4, 5）。
磺达肝素，一种选择性Xa因子抑制剂，可以作为普通肝素或LMWH的替代用于首次接受治疗的DVT或PE。用法为固定剂量7.5mg 皮下注射 qd（体重 >100kg者10mg，体重<50kg者5mg）。其优势在于剂量固定且不易导致血小板减少症。
直接凝血酶抑制剂
达比加群150毫克口服，每日两次，仅在初始5天低分子肝素治疗后开始使用（1）。它通常在每日两次LMWH方案的最后一次给药后的6至12个小时内开始，或在每日一次LMWH方案的12至24个小时内开始。
肠外直接凝血酶抑制剂（阿加曲班、比伐卢定、地西卢定）虽已上市，但在深静脉血栓或肺栓塞的治疗或预防中并无应用价值。对肝素诱导的血小板减少症（6）的患者，阿加曲班可用于治疗DVT。
维生素K拮抗剂（华法林）
华法林是未怀孕的 DVT 患者的一种治疗选择。对于严重肾功能不全的患者来说，这也是一种选择。华法林 也是癌症相关静脉血栓栓塞症患者的二线选择。
华法林可与肝素同时立即启动治疗，初始剂量为每日5～10 mg，因为其达到预期治疗效果约需5天。老年患者和肝病患者通常需要降低华法林剂量。治疗目标是国际标准化比值（INR）为2.0至3.0（1）。在华法林治疗的前1～2个月，每周监测一次INR，此后每月监测一次；根据结果调整剂量以维持INR在目标范围内。应告知服用华法林的患者可能的药物相互作用，包括与食物或非处方的草药的相互作用。
极少数情况下，华法林会导致遗传性蛋白 C缺乏症 或蛋白 S 缺乏症患者的皮肤坏死。
低分子肝素（LMWHs）
低分子量肝素（LMWH，如依诺肝素、达肝素、亭扎肝素）可在门诊条件下给药。与UFH一样，LMWHs催化抗凝血酶（抑制凝血因子蛋白酶）的作用，导致凝血因子Xa失活，并在较小程度上导致因子IIa失活。低分子肝素也有一些抗凝血酶介导的抗炎特性，这有利于血栓机化和症状及炎症的消退。低分子肝素与普通肝素 (UFH) 在减少深静脉血栓复发、血栓扩展和肺栓塞导致的死亡风险方面同样有效（7）。低分子量肝素作为一线治疗药物的主要适应症包括：孕妇的深静脉血栓形成以及正在服用华法林的患者出现的突破性深静脉血栓。在这种情况下，与直接口服抗凝药相比，低分子量肝素更具优势（1、8、9）。
一般根据标准体重给予LMWHs皮下注射（如，依诺肝素1.5mg/kg皮下注射 qd，或1mg/kg皮下注射 q12h；或达肝素钠200U/kg皮下注射 qd）。肾功能不全的病人可以用UFH或者减量的LMWHs治疗。监测是不可靠的，因为LMWH并不明显延长凝血检测总体结果。而且，它们具有可预测的剂量反应，低分子肝素的抗凝效应和出血之间也无明确的关系。如果在初始抗凝后使用华法林，则继续使用 LMWH 治疗，直至达到完全抗凝 华法林 （通常大约 5 天）。过渡到口服药物利伐沙班或阿哌沙班可以在任何时间进行，没有重叠。过渡至依多沙班或达比加群需要至少5天的LMWH治疗，但无需重叠。
LMWH的并发症包括出血、血小板减少症、荨麻疹，以及罕见的血栓形成和过敏反应。对住院病人和有条件的门诊病人应检测全血细胞计数和粪便隐血试验以筛查出血情况。
普通肝素（UFH）
对于住院患者以及存在慢性肾病且肌酐清除率为10～30 mL/min（0.17～0.5 mL/s/m2）的患者，可选用普通肝素（UFH）替代低分子量肝素（LMWH），因为UFH不经肾脏清除。普通肝素先给予一次推注，然后持续输注以达到充分抗凝（例如，活化部分凝血活酶时间[aPTT]达到参考范围的1.5至2.5倍）。对于门诊患者，UFH 333单位/kg初始推注，然后每12小时皮下注射250单位/kg，可代替静脉用UFH以促进流动性； 剂量无需根据aPTT进行调整。如果在初始抗凝后使用华法林，则继续使用UFH，直至用华法林达到充分抗凝效果（通常约需5天）。
普通肝素的并发症与低分子肝素相似，除了肝素诱导的血小板减少症，这种情况虽罕见且可能危及生命，但在普通肝素中更为常见。长期应用UFH引起高钾血症、肝酶升高和骨质疏松症。UFH皮下注射可引起皮肤坏死这一罕见的并发症。住院患者和可能使用普通肝素的门诊患者应接受出血筛查。
接受抗凝治疗时出血
出血是最常见的抗凝剂并发症，其程度有从轻微到危及生命的严重出血。
对于 轻微出血 （例如鼻出血），局部止血措施（例如直接施压）通常就足够了。除非出血变得更加严重，否则通常不停止或逆转抗凝剂。
对于 严重出血 （如，严重的胃肠道出血），通常不使用抗凝剂（至少暂时不使用），并采取其他措施。出血被认为是严重的，当：
重度失血（≤ 7天内失血≥ 2个单位）
在关键部位（如颅内，眼内）
在难以止血的部位（如小肠，后鼻腔，肺）
对严重出血的支持性治疗 包括局部止血措施（如直接加压，烧灼，注射）。有体液减少的体征和症状的患者以及持续大量出血的患者可能需要静脉液体复苏和浓缩红细胞输注。这些措施足以应付许多出血事件。
对于有威胁生命和/或持续出血或关键部位出血的患者，临床医生还考虑给予
逆转剂
凝血因子（例如凝血酶原复合物浓缩物，新鲜的冷冻血浆）
抗纤溶药
但是，根据定义，这些药物具有血栓形成作用，持续出血的风险应与增加血栓形成风险相平衡。
抗凝逆转
许多抗凝剂都有特定的逆转剂。如果无法获得或无效，可以给予凝血因子，通常为4因子凝血酶原复合物浓缩物或有时为新鲜的冷冻血浆。有些抗凝血剂可以通过血液透析去除，或者被活性炭阻断吸收。
肝素所致出血使用鱼精蛋白(3)可使出血停止或减慢。由于鱼精蛋白仅能部分中和LMWH对凝血因子Xa的抑制作用，因此其对普通肝素（UFH）的拮抗效果优于对低分子量肝素（LMWH）。在整个输注期间，应观察病人低血压和过敏样反应。由于静脉给予UFH的半衰期为30～60分钟，鱼精蛋白通常不给予已接受普通肝素>60~120分钟的患者，或根据普通肝素半衰期估计血浆中残余的肝素剂量来减量给予。
华法林的抗凝作用可通过维生素K逆转（3）。如果出血严重，应给予凝血酶原复合物浓缩剂；如果凝血酶原复合物浓缩剂不可用，则可以使用新鲜冰冻血浆。特定的过度抗凝患者（INR 5～9），本身既无活动性出血也无出血风险增加，处理时可以停止应用1到2次华法林，更频繁地检测INR，然后给予低剂量华法林 。
对于达比加群，人源化单克隆抗体依达赛珠单抗（idarucizumab）是有效的出血解毒剂（3）。如果该药物不可用，可给予4因子凝血酶原复合物浓缩物。血液透析 也可能有帮助，因为达比加群不是高蛋白质结合物。如果达比加群的最后剂量在2小时内，可以选择口服活性炭。
对于Xa因子抑制剂，依达赛珠单抗（andexanet alfa）是美国可用的一种解毒剂；但是，由于其高昂的成本，它的使用受到一定的限制（3，4）。理论上，磺达肝癸钠的抗凝作用亦可通过安德西内特α逆转，但这一作用尚未在临床研究中得到证实。如果安德沙奈α不可用，可以考虑使用四因子凝血酶原复合物浓缩剂。对于在就诊前数小时内服用口服Xa因子抑制剂的患者（利伐沙班为8小时，阿哌沙班为6小时，依度沙班为2小时），口服活性炭是一种选择。血液透析不能有效去除口服Xa因子抑制剂。
凝血因子
可获得以下几种形式的凝血因子:
凝血酶原复合物浓缩物
新鲜冰冻血浆
单一的凝血因子
凝血酶原复合物浓缩物有几种形式。三因子凝血酶原复合物浓缩物含有较高水平的凝血因子II、IX和X，而四因子凝血酶原复合物浓缩物还额外包含凝血因子VII；二者均含有蛋白C和蛋白S。凝血酶原复合物浓缩物可分为未活化型或活化型，后者中部分凝血因子已被裂解为活性形式。四因子凝血酶原复合物浓缩物更为推荐使用，因为其在逆转出血方面通常较三因子制剂更为有效（3, 5）。如果使用的是三因子凝血酶原复合物浓缩液，那么也可以使用新鲜冰冻血浆，因为新鲜冰冻血浆中含有因子 VII。通常剂量为50单位/kg iv。由于获益证据尚不明确且存在显著血栓形成风险，凝血酶原复合物浓缩物应仅限用于危及生命的出血。
新鲜冰冻血浆包含所有凝血因子，但仅在正常血浆水平。该药通常仅在无法获得凝血酶原复合物浓缩物时使用；目前尚无证据表明其对由凝血因子Xa抑制剂所致出血有效（3）。
个别凝血因子如活化重组因子VII是可用的，但认为这些因子对抗凝剂相关的出血没有帮助。
抗纤溶药和其他药物
抗纤溶药（氨甲环酸和氨基己酸）亦可尝试应用；然而，其用于逆转抗凝药相关出血的疗效尚缺乏研究证据。
出血后恢复抗凝
在决定是否永久停止或降低抗凝剂量时，临床判断是必要的。
如果患者几乎已经完成抗凝剂的治疗疗程并且出现严重的出血事件，则可以停止抗凝剂的使用。但是，如果患者刚开始治疗或正在治疗过程中出现严重出血，那么停止或减少抗凝剂剂量的决定并非易事，应与多学科团队协商，并充分考虑患者的核心需求。
抗凝剂所致出血的参考文献
1.Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G.Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest.2012;141(2 Suppl):e44S-e88S.doi:10.1378/chest.11-2292
2.Kim K, Yamashita Y, Morimoto T, et al.Risk Factors for Major Bleeding during Prolonged Anticoagulation Therapy in Patients with Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry. Thromb Haemost.2019;119(9):1498-1507.doi:10.1055/s-0039-1692425
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4.Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al.Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors.N Engl J Med.2019;380:1326-1335.doi: 10.1056/NEJMoa1814051
5.Puchstein D, Kork F, Schöchl H, Rayatdoost F, Grottke O.3-Factor versus 4-Factor Prothrombin Complex Concentrates for the Reversal of Vitamin K Antagonist-Associated Coagulopathy: A Systematic Review and Meta-analysis. Thromb Haemost.2023;123(1):40-53.doi:10.1055/s-0042-1758653
溶栓(纤溶)剂
溶栓药物，包括阿替普酶、替奈特普酶和链激酶，可以溶解血栓，在特定的深静脉血栓患者中可能比单独使用肝素更有效，但出血的风险高于单独使用肝素。对于深静脉血栓患者，一项临床试验表明，与常规抗凝治疗相比，导管定向溶栓治疗并没有降低血栓后综合征的发生率(1)。然而，溶栓治疗仅应在高度选择的深静脉血栓形成（DVT）患者中考虑（2）。可能受益于溶栓剂药物的患者包括：年轻（年龄<60岁）且无出血危险因素的广泛性髂股静脉深静脉血栓的患者。 对于发生或存在肢体缺血的大面积深静脉血栓患者（例如股青肿），应考虑溶栓治疗。
对于患有广泛深静脉血栓且需进行溶栓治疗的患者而言，导管导向溶栓法优于全身性溶栓法（3）。
如果发生出血，最常发生于动脉或静脉穿刺部位。这种并发症可以通过停止溶栓药物并对穿刺部位进行机械加压或手术修复来治疗。危及生命的出血除了停止溶栓剂外，还使用低温沉淀和新鲜冷冻血浆治疗。
溶栓治疗相关参考文献
1.Vedantham S, Goldhaber SZ, Julien JA, et al.Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis.N Engl J Med.2017;377:2240–2252.doi: 10.1056/NEJMoa1615066
2.Kahn SR, Comerota AJ, Cushman M, et al.The postthrombotic syndrome: evidence-based prevention, diagnosis, and treatment strategies: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation.2014;130(18):1636-1661.doi:10.1161/CIR.0000000000000130
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