治疗深静脉血栓形成的药物

DVT患者有几种抗凝治疗策略：

部分而非全部新型口服抗凝药可以替代华法林作为DVT和肺栓塞（PE）的一线治疗药物，也可以用作单一疗法（见表)。 与华法林相比，这些药物对复发 性DVT的保护作用相似，且有相似的（用阿哌沙班 可能略低）严重出血的风险 (1 抗凝血剂治疗参考文献 所有深静脉血栓形成（DVT）患者给予 抗凝剂，极少数情况下给予 溶栓剂. 许多抗凝剂可有效治疗深静脉血栓形成（参见 深静脉血栓形成). 非药物治疗包括 手术 和 下腔静脉滤器. （参阅美国胸科医师学院关于VTE疾病抗栓治疗的建议[ 1].) 抗凝剂（见图和表）包括 低分子肝素（LMWHs） Common.TooltipReadMore )。

它们的优点是在数小时内有效，因此不需要使用肝素进行一段时间的重叠治疗（桥接治疗），尽管依多沙班和达比加群需要使用至少5天的注射抗凝剂进行预处理。而且，它们以固定剂量给药，因此与华法令不同，不需要进行实验室监测。

主要缺点是与华法林相比成本更高，并且在发生出血或需要紧急手术或操作时，DOAC逆转剂的成本较高。

治疗时间 不同。 具有暂时性DVT危险因素（如，制动，手术）的患者通常可以在3到6个月后停止服用抗凝剂。无已知危险因素的特发性（或无故）DVT患者，或复发的DVT患者应服用抗凝剂至少6个月，在特定的患者中可能需要终身服用，除非他们有并发出血的高风险。癌症相关血栓形成的患者应接受至少3个月的抗凝治疗。如果患者正在接受癌症治疗或有晚期转移性疾病的患者，通常需要更长的治疗时间。选择性高凝状态（例如 抗磷脂抗体综合征 抗磷脂综合症（APS） 抗磷脂抗体综合征是一种自身免疫性疾病，其患者可对磷脂结合蛋白产生自身抗体。 可能发生静脉血栓或动脉血栓。病理生理学机制尚未明确。诊断需通过血液学检查加以明确。 抗凝常用于预防和治疗。 也见于 血栓性疾病的概述 抗磷脂抗体综合征（APS)是一种 自身免疫性疾病，包括血栓栓塞和直接针对一种或多种磷脂结合蛋白（如，beta2-糖蛋白I、凝血酶原、膜联蛋白A5）的抗体所造成的死胎（妊娠期）。... Common.TooltipReadMore 、 蛋白C 蛋白C缺乏 由于活化的蛋白C降解凝血因子Ⅴa和Ⅷa，蛋白C缺乏易导致静脉血栓形成。 也见于 血栓性疾病的概述 蛋白C和凝血因子VII、IX、X，凝血酶原，蛋白S和蛋白Z一样，是一种维生素k–依赖性蛋白。由于活化蛋白C（APC）可降解因子Ⅴa和Ⅷa，因此APC是一种天然的血浆抗凝物。遗传性或获得性异常原因引起的蛋白C降低，可诱发 静脉血栓形成。 血浆蛋白C的杂合缺乏 的发病率为0.2~0.5％；大约75％缺乏的患者有静脉血栓栓塞（50岁时有50％）。... Common.TooltipReadMore / 蛋白S 蛋白S缺乏 由于蛋白S可与蛋白C结合并协助其活化，进一步降解凝血因子Ⅴa和Ⅷa，故蛋白S缺乏后易发生静脉血栓。 (参见 于血栓性疾病的概述。） 蛋白S是一种维生素K–依赖性蛋白，是活化蛋白C–介导的Va和VIIIa因子降解的辅因子。因此，蛋白S和蛋白C是天然血浆抗凝系统的组成部分。 血浆蛋白S的杂合缺失易诱发静脉血栓形成。杂合蛋白S缺乏在遗传、发生率、实验室检查、治疗和预防方面与杂合 蛋白C缺乏是类似的。... Common.TooltipReadMore 或 抗凝血酶 抗凝血酶缺乏 因为抗凝血酶可抑制凝血酶和Xa、Ⅸa及XIa因子，抗凝血酶的缺乏可诱发静脉血栓形成。 (参见 于血栓性疾病的概述。） 抗凝血酶是抑制凝血酶和Xa、IXa和XIa因子的血浆蛋白，从而抑制血栓形成。 杂合子抗凝血酶缺乏的发生率大约为0.02%~0.2%( 1); 约一半受累的患者会发生 静脉血栓。纯合子缺乏可能是其对宫内胎儿是致命的。 获得性抗凝血酶缺乏可见于 弥漫性血管内凝血、肝病、... Common.TooltipReadMore 缺乏症）的患者也应考虑延长抗凝时间。

低分子量肝素（如，依诺肝素、达肝素、亭扎肝素）是起始治疗选择，因为它们可在门诊基础给药。LMWHs对减少DVT复发、血栓延伸和由肺栓塞致死的危险，可像UFH一样有效。像UFH一样，LMWH催化抗凝血酶的作用（可抑制凝血因子蛋白酶），导致凝血因子Xa失活，导致较低程度的Ⅱa因子失活。LMWHs也有一些抗凝血酶Ⅲ介导的抗炎症特质，这有利于血块机化和症状及炎症的消除。

一般根据标准体重给予LMWHs皮下注射（如，依诺肝素1.5mg/kg皮下注射 qd，或1mg/kg皮下注射 q12h；或达肝素钠200U/kg皮下注射 qd）。肾功能不全的病人可以用UFH或者减量的LMWHs治疗。监测是不可靠的，因为LMWH并不明显延长凝血检测总体结果。而且，他们具有可预测的剂量反应，LMWH过量和出血之间也无明确的关系。治疗持续到使用华法林达到充分的抗凝（通常约为5天）。可以在没有重叠的情况下随时进行向利伐沙班或阿哌沙班口服药物的过渡。过渡至依多沙班或达比加群需要至少5天的LMWH治疗，但无需重叠。

癌症相关的DVT患者，包括使用中心静脉导管并发DVT的患者，LMWHs是一线治疗选择。华法林价格低廉，是LMWH的二线替代药物，但使用时需要仔细监控。

对住院患者和肾功能不全或衰竭的患者（肌酐清除率10~30mL/min）可用普通肝素 来代替LMWH，因为UFH不从肾脏清除。普通肝素给予一次注射和随后滴注 (见图体重依赖型肝素剂量) 以达到充分抗凝。对于门诊患者，UFH 333单位/kg初始推注，然后每12小时皮下注射250单位/kg，可代替静脉用UFH以促进流动性； 剂量无需根据aPTT进行调整。继续治疗，直到华法林达到完全抗凝为止。

肝素的并发症包括 出血 接受抗凝治疗时出血 所有深静脉血栓形成（DVT）患者给予 抗凝剂，极少数情况下给予 溶栓剂. 许多抗凝剂可有效治疗深静脉血栓形成（参见 深静脉血栓形成). 非药物治疗包括 手术 和 下腔静脉滤器. （参阅美国胸科医师学院关于VTE疾病抗栓治疗的建议[ 1].) 抗凝剂（见图和表）包括 低分子肝素（LMWHs） Common.TooltipReadMore 、 血小板减少症 肝素诱发的血小板减少症 血小板破坏过多的原因包括免疫因素（病毒感染、药物、结缔组织病或淋巴细胞增殖性疾病、输血）或非免疫因素（脓毒血症，急性呼吸窘迫综合征）。临床表现为瘀斑、紫癜和黏膜出血。根据病因进行实验室检查。病史可能是诊断的唯一提示。治疗需纠正原发疾病。 也见于 血小板疾病的概述 急性呼吸窘迫综合征的患者可出现非免疫性血小板减少，其可能继发于血小板沉积于肺部毛细血管床后。 输血后紫癜引起的免疫性血小板破坏与... Common.TooltipReadMore （LMWHs少见）、 荨麻疹 荨麻疹 荨麻疹是一种移行性的、边界清楚的、红斑性的皮肤瘙痒斑。 荨麻疹也可伴发 血管性水肿。由于激活了位于真皮深层及皮下脂肪组织中的肥大细胞和嗜碱性粒细胞，血管性水肿表现为面部、嘴唇、四肢或生殖器部位的水肿。 血管性水肿可发生于肠道，表现为腹部绞痛。如果喉部出现水肿或舌肿胀，可能会阻塞气道，从而威胁生命。 （参见 皮肤病患者评估。） 真皮浅层的肥大细胞及嗜碱性粒细胞释放组胺、缓激肽、激肽释放酶及其他血管活性物质，引起静脉、毛细血管扩张，导致真皮... Common.TooltipReadMore 、罕见的 血栓形成 血栓性疾病的概述 在健康人群中，促凝（凝血）、抗凝和纤溶之间存在 内在的平衡。许多遗传性、获得性及环境因素可使平衡向利于凝血的方向倾斜，从而导致静脉（如， 深静脉血栓[DVT]）、动脉（如， 心肌梗死、 缺血性脑卒中）或心房病理性血栓形成。 血栓可阻塞血栓形成部位的血流，或脱落和堵塞远端血管（如，... Common.TooltipReadMore 和 过敏反应 全身过敏反应 全身过敏反应（anaphylaxis）是一种IgE介导的急性致死性过敏反应，发生在致敏者再次接触该过敏原时。症状包括喘鸣、呼吸困难、喘息和低血压。诊断是基于临床的。应用肾上腺素治疗。可以使用吸入或注射beta-激动剂治疗支气管痉挛和上呼吸道水肿，有时候需气管插管。低血压需静脉补液和使用血管加压药。 （见 过敏和过敏性疾病概述） 过敏反应的患病率很难确定，但一项使用2项全国性公共调查的研究表明，在普通成年人群中，过敏反应的发病率约为1... Common.TooltipReadMore 。长期应用UFH引起 低钾血症 低钾血症 低钾血症为血清钾浓度<3.5mEq/L (< 3.5 mmol/L)，由体内总钾量不足或过多钾进入细胞所致。 最常见的原因为经肾脏或胃肠道丢失了过量的钾。临床表现包括肌肉无力，多尿。严重低钾血症时可出现心律失常。诊断需测血清钾。处理包括补钾与病因治疗。 （亦见 血钾异常概述） 低钾血症可因钾摄入减少引起，但通常因钾经尿液或胃肠道丢失过多而发生。 异常的胃肠道失钾发生在以下所有情况：... Common.TooltipReadMore 、肝酶升高和骨质疏松症。UFH皮下注射可引起皮肤坏死这一罕见的并发症。对住院病人和有条件的门诊病人应检测全血细胞计数和粪便隐血试验以筛查出血情况。

利伐沙班和阿哌沙班可在诊断后立即作为单一疗法开始使用，或在任何时候从注射用肝素过渡使用而无重叠。 利伐沙班的剂量为15mg po bid，持续3周，然后20mg po qd，持续9周。 阿哌沙班的剂量为10mg po bid，持续7天，然后5mg po bid，持续3至6个月。

依多沙班最初需要用LMWH或UFH治疗5至7天，然后60mg po qd。

为了从注射用抗凝剂过渡，通常在每天两次LMWH方案的最后一次给药后6至12小时内开始使用，或在每天一次LMWH方案的12至24小时内开始使用Xa抑制剂。

证据表明，阿哌沙班、依多沙班和利伐沙班可以用于某些癌症相关性静脉血栓栓塞症（VTE）患者，作为LMWH单药治疗的替代方案（2-4 治疗参考文献 深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是在肢体（通常是小腿或大腿）或骨盆深静脉的血液凝结。DVT是肺栓塞的主要原因。DVT由静脉回流受损，导致内皮损伤或功能紊乱，或引起高凝状态的状况所引起。DVT可能无症状或引起肢端疼痛和肿胀。诊断依赖病史和体格检查，确诊依赖客观检查，通常为超声多普勒检查。当怀疑DVT时进行D-二聚体检查，阴性结果有助于除外DVT，而阳性结果不具有特异性，需要进行其他检查以证实DVT。治... Common.TooltipReadMore )。

磺达肝素，一种选择性Xa因子抑制剂，可以作为普通肝素或LMWH的替代用于首次接受治疗的DVT或PE。用法为固定剂量7.5mg每天皮下注射1次（体重>100kg者10mg，体重<50kg者5mg）使用。其优势在于剂量固定且不易导致血小板减少症。

达比加群的用法是：初始5天LMWH桥接后每日2次，每次150mg口服。它通常在每日两次LMWH方案的最后一次给药后的6至12个小时内开始，或在每日一次LMWH方案的12至24个小时内开始。

肠外直接凝血酶抑制剂 （阿加曲班，比伐卢定，地西卢定）亦可供选择，但没有治疗 预防 预防 深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是在肢体（通常是小腿或大腿）或骨盆深静脉的血液凝结。DVT是肺栓塞的主要原因。DVT由静脉回流受损，导致内皮损伤或功能紊乱，或引起高凝状态的状况所引起。DVT可能无症状或引起肢端疼痛和肿胀。诊断依赖病史和体格检查，确诊依赖客观检查，通常为超声多普勒检查。当怀疑DVT时进行D-二聚体检查，阴性结果有助于除外DVT，而阳性结果不具有特异性，需要进行其他检查以证实DVT。治... Common.TooltipReadMore DVT或PE的作用。对 肝素诱导的血小板减少 肝素诱发的血小板减少症 血小板破坏过多的原因包括免疫因素（病毒感染、药物、结缔组织病或淋巴细胞增殖性疾病、输血）或非免疫因素（脓毒血症，急性呼吸窘迫综合征）。临床表现为瘀斑、紫癜和黏膜出血。根据病因进行实验室检查。病史可能是诊断的唯一提示。治疗需纠正原发疾病。 也见于 血小板疾病的概述 急性呼吸窘迫综合征的患者可出现非免疫性血小板减少，其可能继发于血小板沉积于肺部毛细血管床后。 输血后紫癜引起的免疫性血小板破坏与... Common.TooltipReadMore 症的患者，阿加曲班可用于治疗DVT。

维生素K拮抗剂 ，如华法林，是所有需长期抗凝治疗静脉血栓栓塞患者的一线选择。除妊娠妇女（应继续接受肝素治疗）和癌症相关的VTE患者（应继续接受LMWH治疗），新出现的证据表明，依多沙班或利伐沙班也是替代药物。

可在开始使用肝素时立即开始华法林5～10mg口服，因为需要约5天达到预期治疗效果。老年患者和肝病患者通常需要降低华法林剂量。治疗目标是国际标准化比值（INR）为2.0至3.0。在华法林治疗的前1到2个月每周监测INR，此后每月监测一次。 剂量增加或减少0.5至3 mg，以将INR维持在此范围内。应告知服用华法林的患者可能的药物相互作用，包括与食物或非处方的草药的相互作用。

极少数情况下，华法林会导致遗传性蛋白 C 或蛋白 S 缺乏症患者的皮肤坏死。

许多抗凝剂都有特定的逆转剂。如果无法获得或无效，可以给予凝血因子，通常为4因子凝血酶原复合物浓缩物或有时为新鲜的冷冻血浆。某些药物可以通过血液透析清除，也可以被活性炭吸收阻断。

肝素所致出血使用硫酸鱼精蛋白可使出血停止或减慢。鱼精蛋白仅部分中和低分子肝素对Xa因子的失活，因此对UFH比低分子肝素更有效。剂量为每100单位UFH每1mg鱼精蛋白或每1mgLMWH给予1mg鱼精蛋白，缓慢输注10～20分钟(10分钟内最大剂量50 mg)。根据服用UFH以来的时间降低剂量。如果需要第2次给药，应给予第1次剂量的一半。在整个输注期间，应观察病人低血压和过敏样反应。由于静脉给予UFH的半衰期为30～60分钟，鱼精蛋白无需用于已接受UFH>60~120分钟的患者），也可以根据普通肝素半衰期估计血浆中残余的普通肝素剂量来减量给予鱼精蛋白。

用维生素K逆转华法林的抗凝作用；如果INR在5～9之间，维生素K用量为 1~2.5mg口服；如果INR>9，则用量为2.5～5mg；如果有活动性出血，则予5-10mg静注（缓慢给药以防过敏）。如果出血严重，应给予凝血酶原复合物浓缩物（PCC）； 如果PCC不可用，可以使用新鲜冰冻血浆。特定的过度抗凝患者（INR 5~9），本身既无活动性出血也无出血风险增加，处理时可以停止应用1到2次华法林，更频繁地检测INR，然后给予低剂量华法林。

对于达比加群, 人源化单克隆抗体idarucizumab 5g IV是有效的出血解毒剂。如果无法获得该药物，则可以静脉给予4因子PCC 50单位/kg。 血液透析 血液透析 血液透析时患者的血液通过动力泵被引至透析器，透析器有两个液体室，表现形式为中空纤维毛细管束或平行、被夹在中间的半透膜。在任一形式中，第一室内的血液沿半透膜一侧被泵出，而晶体溶液（透析液）沿另一侧隔离室以反方向泵出。（其他肾替代治疗[RRTs]见 肾脏替代治疗概要） 血液和透析液间的溶质浓度梯度使患者血清溶质产生预想中的变化，如尿素氮和肌酐降低、碳酸氢盐升高及钠、氯、钾、镁均衡。透析液室相对血室而言处于负压状态，防止透析液过滤进入血流，也... Common.TooltipReadMore 也可能有帮助，因为达比加群不是高蛋白质结合物。如果达比加群的最后剂量在2小时内，可以选择口服活性炭。

对于Xa因子抑制剂, andexanet alpha是美国有售的解毒剂； 但其使用受到限制，部分原因是其成本较高（1 溶栓治疗参考文献 所有深静脉血栓形成（DVT）患者给予 抗凝剂，极少数情况下给予 溶栓剂. 许多抗凝剂可有效治疗深静脉血栓形成（参见 深静脉血栓形成). 非药物治疗包括 手术 和 下腔静脉滤器. （参阅美国胸科医师学院关于VTE疾病抗栓治疗的建议[ 1].) 抗凝剂（见图和表）包括 低分子肝素（LMWHs） Common.TooltipReadMore )。 如果患者正在使用高剂量的Xa因子抑制剂（例如，利伐沙班> 10 mg或阿哌沙班> 5 mg），或者患者在就诊前<8小时服用了该药物，则应使用大剂量的安达沙坦alpha（800mg iv，给药速度30mg/min，随后960mg="" iv，速度8mg/min）。如果患者服用低剂量的xa因子抑制剂或在就诊前服用药物=""> 8小时，则应使用较低剂量的Andexanet alpha（400 mg IV，速率为30 mg/min，随后480mg IV，速率为8 mg/min）。Fondaparinux抗凝理论上可以用andexanet alpha逆转，尽管尚未在研究试验中进行研究。如果andexanet alpha不可用，则可以考虑使用4因子PCC。对于在就诊前几个小时内服用口服Xa抑制剂的患者（口服利伐沙班8小时，阿哌沙班6小时和依多沙班2小时），口服活性炭是一种选择。血液透析对口服Xa因子抑制剂无效。

其他直接口服抗凝药物的逆转剂目前正在开发中（例如ciraparantag）。

可获得以下几种形式的凝血因子

凝血酶原复合物浓缩物（PCC）有几种形式。三因子PCC中包含高水平的因子II，IX和X，而四因子PCC添加了因子VII。 两者都含蛋白C和S。PCC可以是未激活的，也可以是已激活的，其中某些因子被裂解为活性形式。优选四因子PCC，因为它在逆转出血方面比三因子PCC更有效。如果使用三因子PCC，也可以使用新鲜冰冻血浆（FFP），因为FFP包含三因子PCC中不包含的因子VII。通常剂量为50单位/kg IV。由于获益的证据尚不确定，而且凝血风险很大，因此应保留PCC用于威胁生命的出血。

新鲜冰冻血浆包含所有凝血因子，但仅在正常血浆水平。现在通常仅在PCC不可用时才使用。 没有证据表明其对Xa因子抑制剂引起的出血有效。

个别凝血因子如活化重组因子VII是可用的，但认为这些因子对抗凝剂相关的出血没有帮助。

也可以尝试使用抗纤维蛋白溶解剂，但是尚未研究其在抗凝治疗患者中逆转出血的作用。可以使用氨甲环酸10~20 mg/kg静脉滴注，然后以10 mg/kg的滴速每6~8小时静脉滴注。ε-氨基己酸可以从2mg IV开始，每6小时静滴一次。

在决定是否永久停止或降低抗凝剂量时，临床判断是必要的。

如果患者几乎已经完成抗凝剂的治疗疗程并且出现严重的出血事件，则可以停止抗凝剂的使用。但是，如果患者刚开始治疗或正在接受治疗的过程中出血严重，是否停止或减少抗凝剂剂量的决定就不是那么简单，应与多学科团队协商确定，牢记患者的优先处置事项。