Addison病是一种隐袭的、渐进性的肾上腺皮质功能减退。症状包括血压降低和色素沉着，可导致肾上腺危象与心血管衰竭。诊断基于临床表现，血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）升高且血浆皮质醇水平降低。治疗取决于病因，但通常包括糖皮质激素（例如氢化可的松）和盐皮质激素（例如氟氢可的松）。
（参见 肾上腺功能概述。）
艾迪生病是一种原发性肾上腺疾病。艾迪生病的发病率在欧洲国家似乎最高（每 10 万人中有 10 至 22 例），而在亚洲则较低（韩国每 10 万人中 0 至 4 例）（1）。它可发生于所有年龄段，男女发病率大致相当，并在代谢应激、感染或创伤时倾向于表现出临床症状。
参考文献
1.Husebye ES, Pearce SH, Krone NP, Kämpe O.Adrenal insufficiency. Lancet.2021;397(10274):613-629.doi:10.1016/S0140-6736(21)00136-7Adr
原发性肾上腺皮质功能减退症的病因学
在美国和欧洲，约90%的原发性肾上腺功能不全病例由自身免疫性疾病引起（1）。 其余病例是由于肾上腺因各种疾病而毁坏，如肉芽肿（例如 结核，组织胞浆菌病)、肿瘤、淀粉样变性、出血、或炎性坏死。肾上腺皮质功能减退症也可能由阻断糖皮质激素合成的药物（例如，酮康唑、依托咪酯）引起。
艾迪生病可能与糖尿病或甲状腺功能减退症在多腺体功能不全综合征中共存。在儿童中，原发性肾上腺功能不全的最常见原因是先天性肾上腺增生。一种较为罕见的遗传病因是肾上腺脑白质营养不良症。
肾上腺危象（严重症状发作）可由急性感染促发。感染是常见的原因，尤其是在发生败血症时。其他原因包括外伤、手术，以及出汗过多所致失钠。即使接受治疗，艾迪生病仍可能导致死亡率轻度升高。目前尚不清楚这种增加是否是由于处理不当的肾上腺危象或无意中过度替代治疗导致的长期并发症。
病因参考文献
1.Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al.Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab.2016;101(2):364-389.doi:10.1210/jc.2015-1710
原发性肾上腺皮质功能减退症的病理生理学
在肾上腺皮质功能减退症中，盐皮质激素和糖皮质激素均不足。
盐皮质类固醇缺乏
盐皮质类固醇缺乏使钠排出增多，钾排出减少，主要在尿液，也发生于汗液，唾液和胃肠道，造成低血钠高血钾。导致低浓度的钠(低钠血症)和高浓度的钾(高钾血症)的结果。
通过尿液丢失盐和水，造成严重脱水，血浆高渗，酸中毒，循环血量的减少，低血压，最终导致循环衰竭。但如肾上腺皮质功能减退是由促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌不足引起(继发性肾上腺皮质功能减退)，电解质水平通常正常或仅有轻度紊乱，循环问题也较轻。
糖皮质类固醇缺乏
糖皮质类固醇缺乏引起低血压，造成对胰岛素的过度敏感及碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱。在缺乏皮质醇的情况下，由蛋白质形成的碳水化合物不足；从而导致低血糖和肝糖原减少。患者感到虚弱，部分是由于神经肌肉功能减退；对感染、外伤和其他应激的抵抗力下降；心肌乏力和脱水使心输出量减少，可导致循环衰竭。
血液皮质醇水平降低导致垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）生成增加和血液β-促脂激素水平升高。β-促脂素具有黑色素细胞刺激活性，与促肾上腺皮质激素（ACTH）一起，可引起皮肤和黏膜的色素沉着，这是阿迪森病的典型特征。因此，继发于垂体功能不足的肾上腺皮质功能减退 不会产生色素沉着。
原发性肾上腺皮质功能减退症的症状与体征
虚弱、疲劳和体位性低血压是艾迪生病的早期症状和体征。
皮肤色素沉着的特点为全身弥漫性变黑，暴露部位较深，非暴露部位略浅，在受压点（骨性突起）、皮肤皱褶、瘢痕及关节伸侧面等处特别明显。前额、面、颈和肩部常见黑色斑点。乳晕、口唇、口腔、直肠和阴道黏膜出现蓝黑色变色。
艾迪生病患者会出现弥漫性色素沉着，伸侧皮肤（如肘部）也会出现色素沉着，如左上角图片所示。右上角图片中可见艾迪生病患者掌纹处的色素沉着。在左下图中，该Addison病患者可见牙龈色素沉着斑。一些Addison病患者有白斑和色素沉着过度，如右下图所示。
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经常出现厌食，恶心，呕吐和腹泻。可以出现对寒冷不耐受，基础代谢率降低。此外，还可能会出现头晕和晕厥。
由于起病缓慢，早期症状无特殊性，开始时常被误诊为神经官能症。
体重减轻、脱水和低血压是Addison病晚期的特点。
肾上腺危象
肾上腺危象的特征:
极度乏力（虚弱）
腹部、腰部或腿均出现的剧烈疼痛
周围循环衰竭
急性肾衰竭，氮质血症
体温可能偏低，但也可能出现高热，特别是当危象由急性感染诱发时。
有相当数量患者的肾上腺皮质功能减退为部分性（肾上腺皮质功能储备不足），平时情况尚可，但遇到生理应激（如手术、感染、烧伤、重病）即可出现肾上腺危象。此时，可能仅有发热和休克。
原发性肾上腺皮质功能减退症的诊断
电解质水平
血皮质醇
血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）
有时进行ACTH兴奋试验
对于表现为肾上腺功能不全的亚急性或慢性症状和体征的患者，或出现与肾上腺危象相符的休克表现（如对液体和血管升压药抵抗的低血压）的患者，应怀疑此诊断。在发现血清电解质的特征性异常时，包括低钠、高钾、低碳酸氢盐和高尿素氮（血尿素氮——参见表），也可考虑做出此诊断。
提示原发性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病）的检测结果
血液检查 | 结果 |
|---|---|
代谢检查 | |
血钠 | < 135 mEq/L（<135 mmol/L） |
血钾 | > 5 mEq/L（> 5 mmol/L） |
血钠钾比 | < 30:1 |
空腹血糖 | < 50 mg/dL (< 2.8 mmol/L) |
血浆碳酸氢盐 | <15–20mEq/L (< 15–20 mmol/L) |
BUN（血尿素氮） | >20mg/dL（>7.1mmol/L） |
血液学 | |
血细胞比容： | 升高 |
白细胞计数 | 低 |
淋巴细胞 | 相对增多 |
嗜酸性细胞 | 增多 |
影像学检查 | |
肾上腺X光、CT或MRI检查 | 证据:
|
鉴别诊断
艾迪生病的各种表现也可能由许多其他疾病引起。
色素沉着可能是由于:
艾迪生病引起的虚弱常在休息后缓解。导致肌无力的大多数肌病可以通过其分布、缺乏异常色素沉着和特征性实验室检查结果来区分（另见肌无力）。
肾上腺功能不全患者禁食后可能因糖异生减少而发生低血糖，并且常出现体重减轻，其原因虽未完全明确，但至少部分是由于细胞外液容量不足。低血糖作为首发症状在新生儿和儿童中更为常见。相反，由于胰岛素分泌过多而导致低血糖的患者通常食欲增加，体重增加，肾上腺功能正常。
由艾迪生病引起的低血清钠必须与以下情况相鉴别：伴有心脏或肝脏疾病的水肿患者（特别是那些服用利尿剂者）、抗利尿激素分泌异常综合征（SIAD）所致的稀释性低钠血症，以及失盐性肾病。与Addison病患者不同，这些患者不太可能有色素沉着、高钾血症和BUN增加。
实验室检查
肾上腺功能不全的诊断基于实验室检查，首先检测晨间血清皮质醇和血浆促肾上腺皮质激素水平（参见表格）。
ACTH增高（≥50pg/mL [≥11pmol/L]）伴皮质醇降低（<5mcg/dL[<138nmol/L]）可诊断为原发性肾上腺皮质功能减退症，尤其适用于处于严重应激状态或休克状态的患者。值得注意的是，即使ACTH水平处于正常范围，极低的皮质醇水平也属异常，需要进一步评估。
低促肾上腺皮质激素（< 5 pg/mL [< 1.1 pmol/L]）及低皮质醇提示继发性肾上腺皮质功能减退症。
如ACTH与皮质醇水平处于临界状态，且临床上高度怀疑存在肾上腺皮质功能不全——尤其对于即将接受重大手术的患者——则需进行激发试验。
若评估肾上腺功能的时间不足（例如，急诊手术），应经验性给予患者氢化可的松（例如，100 mg 静脉或肌内注射）。随后进行激发试验。
激发试验
原发性肾上腺皮质功能减退症的诊断依据是，外源性ACTH无法使血清皮质醇水平升高。
继发性肾上腺功能不全可通过延长ACTH刺激试验、胰高血糖素刺激试验或胰岛素耐量试验进行诊断。
若怀疑肾上腺危象，需待患者恢复后，方可进行ACTH刺激试验以确诊原发性肾上腺皮质功能减退症。
在ACTH刺激试验中，静脉或肌肉注射250mcg合成促肾上腺皮质激素（cosyntropin）。服用糖皮质激素或螺内酯的患者应在检测当天停用这些药物。
在给予促皮质素后，分别于基线、30分钟和60分钟测量患者的血清皮质醇水平。正常注射前血清皮质醇水平因实验室检测方法而异（应核实所用实验室的正常参考范围），但通常在5~25mcg/dL（138~690nmol/L）之间。原发性肾上腺皮质功能不全患者的注射前皮质醇水平偏低或处于正常低值，且在注射后30分钟时其峰值水平未能超过15~18 mcg/dL（414~497 nmol/L）。
如果在 30 分钟或 60 分钟时皮质醇峰值水平低于 18 微克/分升（500 纳摩尔/升），则很可能存在肾上腺功能不全（具体的阈值值取决于检测方法）（1）。
对促肾上腺皮质激素的反应低于正常水平，也可能出现在继发性肾上腺功能不全中。然而，由于垂体功能衰竭可能会导致肾上腺萎缩（从而导致对促肾上腺皮质激素的反应失效）。 若怀疑垂体疾病，可能需要在ACTH兴奋试验前，每日肌注长效ACTH 1 mg，连续3天，以恢复肾上腺对ACTH的反应性。在这样的启动后，血清皮质醇水平应正常升高至> 20 mcg/dL（> 552 纳摩尔/升），尽管该阈值取决于检测。
延长的ACTH兴奋试验 （24小时取样）可用于诊断继发性（或三发性，即下丘脑性）肾上腺皮质功能减退症。给予促肾上腺皮质激素1 mg 肌内注射，并于注射前（基线）及注射后特定时间点（通常为1、6、12和24小时）测定皮质醇水平，持续监测24小时。在继发性肾上腺功能不全的情况下，30分钟和60分钟时的皮质醇水平会低于正常值，但会在24小时内逐渐升至正常。然而，这项检测很少被采用，因为其结果很大程度上取决于血浆促肾上腺皮质激素的水平。
在短时（30 至 60 分钟）和长时间的促肾上腺皮质激素刺激试验中，第一个小时的血清皮质醇水平是相似的。然而，在原发性肾上腺功能不全的情况下，60 分钟后皮质醇水平不会再有进一步的升高。在继发性和三发性肾上腺皮质功能减退症中，皮质醇水平在≥24小时内持续升高。
在胰高血糖素刺激试验中，在继发性肾上腺功能不全患者中，血浆促肾上腺皮质激素和皮质醇水平未能因胰高血糖素而升高。
在胰岛素耐量试验中，静脉注射足量常规胰岛素使血糖降至临界水平后，ACTH和皮质醇未能相应升高。耐量试验存在诱发低血糖性惊厥的风险，除非在糖皮质激素替代治疗一段时间后进行，否则不推荐用于疑似严重肾上腺功能不全的患者。
原发性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病）的确诊性血清学检测
检查 | 结果 |
|---|---|
血浆ACTH | 高（≥ 50pg/mL [≥ 11 pmol/L]） |
血皮质醇 | 低（< 5 mcg/dL [< 138nmol/L]） |
ACTH兴奋试验 | 低于正常（根据测定，30分钟皮质醇应<15-18 mcg/dL [< 414–497 nmol/L]） |
持久（24小时）ACTH刺激试验 | 1小时的皮质醇应低于正常，且24小时时不应再进一步上升。 |
ACTH = 促肾上腺皮质激素 | |
病因
在肉芽肿原因不太可能的地区，除非有其他证据，否则通常认为原因是自身免疫性的。肾上腺抗体可以进行评估。在自身免疫性Addison病中，肾上腺抗体通常呈阳性，至少最初是这样。
当肉芽肿性病因可能性较大时，结核病是常见诱因，因此应进行胸部X光检查；若存在疑问，肾上腺CT或MRI检查将有所助益。患有自身免疫性疾病的患者肾上腺萎缩，而结核或其他肉芽肿病患者的肾上腺（最初）增大并常有钙化。双侧肾上腺皮质增生症，特别是在儿童和青壮年，表明一种遗传性酶缺陷。肾上腺出血通常在 CT 扫描中很明显。
诊断参考文献
1.Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al.Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab.2016;101(2):364-389.doi:10.1210/jc.2015-1710
原发性肾上腺皮质功能减退的治疗
氢化可的松或泼尼松龙
氟氢可的松
并发疾病时增加剂量
正常情况下，皮质醇的分泌清晨最高晚间最低。因此，氢化可的松（与皮质醇相同）通常分2或3次给药，每日总剂量为15~25mg（1）。 一种方法是早晨给药总量的二分之一，剩下的一半在午饭和傍晚间分开给药（例如，10 mg，5 mg，5 mg）。另一种方法是在早晨给予三分之二剂量，晚上给予三分之一。睡前应避免服药，因可导致失眠。另外，早晨口服泼尼松龙4-5 mg，并可能晚上额外口服2.5 mg。对于部分患者，分次给药若无法模拟人体皮质醇释放的正常昼夜节律，缓释型氢化可的松可能提供更符合生理的皮质醇可用性。
此外，氟氢可的松0.1～0.2mg，每日1次口服，可替代醛固酮。调整氟氢可的松剂量的最简单方法是滴定至血压和血清钾水平正常化。机体含水量正常和没有体位性低血压表明激素替代充分。氟氢可的松可使有些患者产生高血压，治疗方法是减少剂量或使用非利尿性抗高血压药物。足够剂量的 氟氢可的松 即使需要添加抗高血压药物也应给予。
并发疾病（如感染）可能产生严重后果，应积极治疗；在此期间，患者的氢化可的松用量应加倍。如有恶心呕吐不能口服，应注射给药。应指导患者何时服用补充泼尼松龙或氢化可的松，并教导患者在紧急情况下自行注射氢化可的松。 应为患者提供装有 100 mg 氢化可的松的预装注射器，用于肌肉注射或皮下注射。 在患者因肾上腺危象而无法沟通的情况下，提供诊断和糖皮质激素剂量的标识可能有所帮助。
若有严重失钠，如气候酷热时，氟氢可的松的用量可能需要增加。
对于同时患有糖尿病和艾迪生病的患者，氢化可的松的剂量通常不应>30mg/day。更高剂量的 氢化可的松 会增加 胰岛素 需求。
肾上腺危象治疗
若怀疑肾上腺危象，应立即开始治疗。（注意：在肾上腺危象中，延迟启动糖皮质激素治疗，尤其是在存在低血糖和低血压的情况下，可能是致命的。）如果患者病情危重，应推迟进行ACTH刺激试验以确认诊断，直至患者康复，但应抽取单次血样以测量皮质醇和ACTH。
氢化可的松100mg在30秒内静脉注射，并在第一个24小时内每6至8小时重复一次。立即进行血管内容量扩充，在1至2小时内静脉输注5%葡萄糖的0.9%生理盐水溶液1升。另外再用0.9%生理盐水静脉滴注，直至低血压、脱水和低钠血症得到纠正。在补液过程中血钾可能下降，因而需补钾。在给予大剂量氢化可的松时，不需要再用盐皮质类固醇。 随后，可以每 6 小时肌肉注射氢化可的松 50 或 100 毫克。
作为替代方案，一些中心使用氢化可的松输注，每小时给予 1 至 2 毫克氢化可的松并测量血清皮质醇。首剂氢化可的松注射后1小时内，患者的总体情况应有所改善，血压也应恢复正常。可能需要使用增强心肌收缩力的药物直至氢化可的松发挥作用。
如病情有明显好转，在第2个24小时内通常给总量为150mg的氢化可的松，第3天给75mg。此后口服维持剂量，氢化可的松每天15～20mg，氟氢可的松0.1mg。
肾上腺危象的恢复取决于其病因的治疗（例如，感染、创伤、代谢应激）以及充分的氢化可的松治疗。
部分性肾上腺皮质功能减退患者在应激时也可发生肾上腺危象，同样用氢化可的松治疗，但这些患者所需补充的液体量可能会少得多。
经验与提示
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并发症的治疗
发热偶尔会伴随补液过程出现。可以给予口服退热药。
糖皮质激素治疗的并发症可能包括精神反应。如果出现精神病性反应，应将氢化可的松用量减至最低水平，只要能维持血压和心血管功能于较好状态即可。如有需要，抗精神病药物可临时使用，但应尽早停药。
治疗参考文献
1.Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al.Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab.2016;101(2):364-389.doi:10.1210/jc.2015-1710
关键点
Addison病是原发性肾上腺功能不全。
典型症状为虚弱，疲劳和色素沉着过度（全身变黑或涉及皮肤和粘膜的局灶性黑斑）。
低血清钠、高血清钾和高尿素氮出现。
通常，血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）较高，血清皮质醇水平较低。
给予替代剂量的氢化可的松和氟氢可的松；并发疾病时剂量应增加。
