血友病

血友病是一种遗传性疾病，常由Ⅷ因子或Ⅸ因子基因的突变、缺失或倒置所致。因为这些基因位于X染色体上，血友病最常影响男性。血友病男性患者的女儿是必然携带者，而儿子是正常的。携带者的每个男孩都有50%的几率患血友病，每个女孩都有50%的几率成为携带者。

一些 A 型或 B 型血友病女性携带者在侵入性操作或分娩期间出现症状。在这些情况下，未受影响或正常的 X 染色体（具有正常因子 VIII 或 IX 基因）优先失活。这些女性的因子水平通常与患有轻度血友病的男性处于相同范围（因子VIII或IX>5%，但<50%）。在接受手术的患者中，因子 VIII 或 IX 的水平过低可能会影响正常止血。

当因子VIII和IX水平≥正常值的50%时，可实现正常止血（见图 凝血途径）。严重血友病（凝血因子水平<1%）的基因异常通常为大片段缺失、倒位或破坏基因表达的点突变。相反，轻度或中度血友病通常涉及导致氨基酸变化（错义突变）的点突变。

A型和B型血友病（母方不是携带者）的散发病例并不罕见。在一项研究中，55%的严重A型血友病患者和43%的严重B型血友病患者是散发病例。在轻度和中度血友病 A 和 B 中，30% 的病例是散发性的（1）。

凝血途径

在20世纪80年代早期，大多数接受治疗的血友病患者，由于接受了污染的血浆或VIII或IX因子浓缩物(在开发出有效的病毒灭活方法之前)而感染了HIV、乙型肝炎或丙型肝炎。偶尔有患者因HIV感染继发免疫性血小板减少症，这会加重出血。

血友病患者可出现组织内出血（如关节腔出血、肌肉血肿、腹膜后出血）。出血可立即发生，也可缓慢发生，取决于创伤的程度和血浆VIII因子或IX因子的水平。疼痛常在出血开始时出现，有时早于其他出血迹象。慢性或反复关节出血可导致滑膜炎和关节病。即使轻微打击头部也可导致颅内出血。舌基底部出血可引起危及生命的气道压迫。

在轻度血友病(VIII或IX因子水平为正常值的5 - 49%)中，手术或拔牙后可能出现大量出血。

中度血友病(VIII或IX因子水平为正常值的1 - 5%)通常在轻微创伤后引起出血。

重度血友病（Ⅷ因子或Ⅸ因子水平 < 1%）患者会出现终身重度出血，通常在出生后不久即发生（如分娩后头皮血肿或包皮环切术后大量出血）。

• 血小板计数、凝血酶原时间(PT)、部分凝血酶原时间(PTT)、VIII因子和IX因子检测

• 有时检测血管性血友病因子活性、抗原和多聚体组成。

反复出血、不明原因的关节出血，或PTT延长的患者应怀疑血友病。如果怀疑血友病，需检测PTT、PT、血小板计数、Ⅷ因子和Ⅸ因子水平。在血友病中，PTT延长，而PT和血小板计数正常。

Ⅷ因子和Ⅸ因子检测可以确定血友病的类型和严重程度。因为在血管性血友病中，Ⅷ因子水平也可能会降低，所以新诊断的血友病A患者，特别是症状轻微且家族史显示男女成员均受累的患者，应测定血管性血友病因子（VWF）活性、抗原和多聚体组成。通过测定Ⅷ因子水平，有时可能判断女性是否真正为血友病A的携带者。同样，测量因子IX的水平通常可以发现血友病B的携带者。确诊需要基因检测。

可通过专门的检测中心进行VIII因子或IX因子基因组成的DNA聚合酶链反应（PCR）分析，用于诊断血友病A或B携带者状态，以及通过12周的绒毛膜绒毛取样或16周的羊膜穿刺术进行血友病A或B的产前诊断。该过程有0.5%~1%的流产风险。对母体血液中胎儿游离 DNA 的研究显示，这种无创血友病筛查方法有望筛查血友病 (1)。

反复进行VIII因子或IX因子替代治疗后，约30%的严重A型血友病患者(2)和3%的血友病B患者(3)会产生VIII因子或IX因子同种抗体（同种异体抗体），可抑制输注的任何VIII因子或IX因子的凝血活性。因此，患者应接受同种抗体筛查（例如，在将患者血浆与等体积正常血浆混合后立即测量PTT缩短的程度，然后在孵育1小时后重复测量），特别是在需要替代治疗的择期手术之前。如果存在同种抗体，可通过连续稀释患者血浆以衡量VIII因子或IX因子的抑制程度从而测量抗体滴度。

• 缺乏因子的替代治疗

• 有时也使用其他药物进行预防（如艾美珠单抗、菲妥司坦、康珠单抗）

• 有时需使用抗纤溶药

如果有症状提示出血，应立即开始治疗，甚至在诊断试验完成之前。例如，头痛可能提示颅内出血，在CT完成之前即应给予治疗。

缺乏因子的替代治疗是主要的治疗手段。

对于血友病A，应将VIII因子谷水平（即在下一次给药前立即测量的VIII因子水平）提高至：

• 正常水平的50%，以防止拔牙后出血或阻止早期的关节出血

• 严重关节或肌肉内出血为正常值的 50% 至 80%

• 大手术前或颅内、心内、眼内或其他危及生命的出血时，应维持正常值的100%

在大手术或危及生命的出血后的7至14天内，应每8至12小时进行一次初始计算因子VIII剂量的重复输注，以使最低水平保持在正常水平的50%至80%。神经外科或心脏手术后，术后前 3 天因子谷水平应维持在正常值的 100%。术后第4-7天的目标谷水平为80%-100%，随后术后第8-14天的目标为50%-80%。颅内出血后，前7天的因子谷水平应维持在正常值的100%。第 8 至 14 天的目标应为 80% 至 100%，第 15 至 21 天的目标应为 50% 至 80%。颅内出血后，建议终生使用因子预防。1U/kg的Ⅷ因子可使其水平升高约2%。因此需要25U/kg的Ⅷ因子才可使其水平从0%升至50%。

因子VIII可作为纯化血浆衍生因子VIII浓缩物给予，该浓缩物来自多个供者。然后需对其进行病毒灭活，但灭活可能无法消除细小病毒或甲型肝炎病毒。重组VIII因子是无病毒的，通常为首选。

针对血友病B，应每12-24小时给予纯化或重组病毒灭活的 IX因子。该因子纠正的目标水平与血友病A相同。然而，为了达到这些水平，所需剂量必须高于血友病A，因为IX因子分子量小于VIII因子，且与VIII因子不同，IX因子有较广泛的血管外分布。每给予1U/kg 的 IX因子 可使 IX因子 水平升高 1%。由于血管外分布，因子IX的初始剂量通常比后续剂量高25%。

新鲜的冷冻血浆包含Ⅷ因子和Ⅸ因子。然而，除非进行血浆置换，否则通常无法给予严重血友病患者足够的全血浆，以将VIII因子或IX因子提高到预防或控制出血的水平。因此，只有在无法获得浓缩因子时，才应使用新鲜冷冻血浆。

冷沉淀含有因子 VIII，如果没有因子 VIII 浓缩物，可以用作替代产品。每个单位的冷沉淀物含有 80 个单位的因子 VIII。由于血浆和冷沉淀通常未经过病毒灭活，因此这些血液制品仅应在无法获得浓缩因子的紧急情况下使用。

重组长效凝血因子VIII和凝血因子IX浓缩物，以及替代凝血因子VIII功能或抑制内源性抗血栓蛋白（如组织因子途径抑制物和抗凝血酶）合成或功能的非因子疗法已被研发出来。重组长效凝血因子浓缩物将凝血因子VIII或IX分子与聚乙二醇（PEG）、免疫球蛋白Fc片段或白蛋白融合，其消除半衰期是标准半衰期浓缩物的1.5至5倍，从而可减少给药频率。

替代药物有时也用于治疗血友病（1）。

对于血友病A，艾美珠单抗是一种重组人源化双特异性单克隆抗体，可同时与凝血因子IX和凝血因子X结合，将其连接成类似 X 因子酶的活性复合体，从而规避对凝血因子VIII的需求，是一种有效的治疗方法（2）。艾美珠单抗 每 1、2 或 4 周皮下注射一次。半衰期为28天。

用于治疗血友病A和B的其他治疗药物包括费妥西兰、康赛珠单抗和马司他单抗（3、4）。Fitusiran是一种小的抑制性RNA，可抑制天然抗凝蛋白、抗凝血酶的产生，以补偿因子VIII或IX的缺乏。Concizumab是一种人源化单克隆抗体，可阻断另一种天然抗凝蛋白组织因子途径抑制剂（TFPI），并增加血友病A和B中的凝血酶产生。康赛珠单抗也可用于治疗伴有抑制物（即，患者在接受凝血因子替代治疗后可能产生的中和抗体）的血友病A或血友病B。马司他单抗是一种靶向TFPI的人源化单克隆抗体，已获批用于治疗无抑制物的A型和B型血友病。

临床试验表明，使用腺相关病毒 (AAV) 载体的基因治疗可实现持续的因子 VIII 和 因子IX 表达 (5, 6)。针对A型和B型血友病的AAV载体基因治疗产品已上市（7）。

VWF和VIII因子均储存在内皮细胞的Weibel-Palade小体内，可在内皮细胞受到相应刺激后分泌（8）。因此，轻度血友病A的辅助治疗可能包括使用合成的加压素类似物DDAVP（去氨加压素，即脱氨基-D-精氨酸加压素）在体内刺激患者内皮细胞。正如在血管性血友病中所述，去氨加压素可能会暂时提高因子 VIII 水平。在将去氨加压素用于治疗之前，应测试患者的反应。在轻微创伤后或择期牙科手术前使用它可以避免替代治疗的需要。去氨加压素仅应用于已证实有反应、且患有轻度血友病A（基础因子VIII水平≥5%）的患者。

抗纤维蛋白溶解剂（氨基己酸或氨甲环酸）也可用作血友病A或B的辅助治疗，以抑制纤维蛋白溶解并预防拔牙或其他口咽粘膜创伤（例如舌头撕裂伤）后的迟发性出血。

应查明携带者的家庭成员，以便为他们提供遗传咨询。

为防止出血，患者应避免使用阿司匹林和非甾体类抗炎药（两者均可抑制血小板功能）。定期的牙齿护理很重要，这样可避免拔牙和其他牙科手术。药物应口服或静脉注射，因肌肉注射可引起血肿。

血友病患者应该 接种甲型肝炎疫苗和 乙型肝炎疫苗。