遗传性血色沉积病

遗传性血色病有4种类型，分为1到4，取决于基因的突变

其他罕见的遗传性疾病可引起肝脏铁过载，但临床症状常以其他器官功能衰竭所引起的症状和体征为主（如，低转运蛋白血症或无转运蛋白血症引起的贫血，或无铜蓝蛋白血症所引起的神经障碍）。

尽管不同类型的发病年龄有很大差异，但铁过载的临床结局在所有类型中都是相同的(1 病因参考文献 遗传性血色素沉着病是一种以铁过度沉积导致组织损伤为特征的遗传性疾病。临床表现包括全身症状、肝脏病变、心肌病、糖尿病、勃起功能障碍及关节病。可根据血清铁蛋白水平、铁含量及转铁蛋白饱和度升高以及基因检测进行确诊。治疗通常为连续性静脉放血。 也见于 铁过载的概述 遗传性血色病有4种类型，分为1到4，取决于基因的突变 1型： Common.TooltipReadMore )。

正常人体铁含量女性约为2.5g，男性约为3.5g。 由于症状可在铁过度沉积时才出现（如， > 10 to 20 g），因此血色病可能在很晚的时候才可能识别，即使它是一种遗传性疾病。女性中，绝经前出现临床症状并不常见，因为月经（有时怀孕和生育）导致的铁丢失延缓了铁沉积。

在HFE和非-HFE的血色病中，铁过载的机制是胃肠道吸收的铁增多，导致组织发生慢性铁沉积。铁调素是一种肝脏来源的多肽，它是铁吸收重要的调控因素。当铁储存增加时，铁调素上调，通过膜铁转运蛋白的抑制作用（参与铁的吸收），可防止正常人吸收和储存过多的铁。 1型到4型的血色病有相同的病理基础（如，铁调素合成减少或活性缺乏）和主要的临床特征。

总的来说，当铁在器官内沉积时，可催化反应性游离氧自由基的产生，从而导致组织损伤。 其他机制可能影响特定的器官（如，皮肤色素沉着可由黑色素增加和铁沉积导致）。在肝脏中，铁相关的脂质过氧化作用可诱导肝细胞凋亡，从而刺激库普弗细胞活化并释放促炎细胞因子。这些细胞因子可激活肝星状细胞产生胶原蛋白，导致肝纤维化的病理变化和患肝细胞癌的风险。

无论铁过载的病因和病理生理学如何，铁过载的临床后果是类似的。

专家曾经认为，除非发生显著的器官损害，否则不会产生临床症状。然而，器官损害是缓慢隐匿的，而乏力及非特异性的躯体症状常发生较早。例如，肝功能障碍可以表现为疲劳、右上腹痛及肝肿大。铁过载和肝炎的实验室检查异常常先于症状出现。

在1型遗传性 (HFE)血色病中，症状与铁沉积最严重的器官相关（见表 遗传性血色素沉着症的常见表现 遗传性血色病的常见症状 ）。在男性患者中，早期的症状可能是性腺铁沉积所致的性欲减退和 阳痿 勃起功能障碍 勃起功能障碍是指性交时无法勃起或不能满意的维持勃起。多数勃起功能障碍与血管、神经、精神、激素的疾病相关，药物也是常见原因。评价包括筛查基础疾病和检测睾酮水平。可供选择的治疗：口服磷酸二酯酶抑制剂，尿道内或海绵体内注射前列环素，机械泵装置和手术植入假体。 （见 男性性功能障碍概要） 勃起功能障碍（ED—以前称为阳痿）在美国影响达2千万人。 40～70岁男性的部分或完全性ED患病率约50%，并随着年龄的增长而增加。多数男性能治愈。... Common.TooltipReadMore 。糖耐量减低或 糖尿病 糖尿病（DM） 糖尿病是由胰岛素分泌受损以及各种不同程度的外周胰岛素抵抗所致的高糖血症。早期症状与高糖血症有关，包括多饮、多尿、多食、视力模糊。后期并发症包括血管病变，周围神经病变、肾病及易发感染。诊断有赖于血糖检测。 治疗是饮食、运动和降低血糖水平的药物，包括胰岛素、口服降糖药和非胰岛素注射药物。... Common.TooltipReadMore 是另一种常见的首发表现。有些患者可表现为 甲状腺功能减低 甲状腺功能减退 甲状腺功能减退是甲状腺激素缺乏症症状包括不耐寒、疲劳和体重增加。体征可能包括典型的面部外观、声音嘶哑缓慢和皮肤干燥。通过甲状腺功能测试可诊断。 管理包括给予甲状腺素。 （另见 甲状腺功能概述。） 甲状腺功能减退可发生于任何年龄，但老年人中特别普遍，老年患者可能表现很隐匿，难以鉴别。甲状腺功能减退可 原发性：由甲状腺本身引起 继发性：由下丘脑或垂体疾病所致 Common.TooltipReadMore 。

肝脏疾病是最常见的并发症，并可能进展为 肝硬化 肝硬化 肝硬化（cirrhosis）是 纤维化的晚期阶段已导致正常肝组织结构广泛破坏。肝硬化特征是致密纤维组织包绕再生结节。 肝硬化可经历多年的无症状期或有食欲减退、易疲劳、体重下降等非特异表现。晚期表现为 门脉高压、 腹水、肝性脑病，以及失代偿时发生的 肝衰竭。尽管在极少数情况下需要进行肝活检，但通常使用无创成像进行诊断。管理包括支持性护理和对致病性肝病的治疗。 肝硬化是全球第14大死亡原因。... Common.TooltipReadMore ；约20%～30%的肝硬化患者可进展为 肝细胞癌 肝细胞癌 肝细胞癌多发于肝硬化患者，常见于乙型和丙型肝炎病毒感染流行区域。症状和体征通常没有特异性。 诊断依赖于甲胎蛋白 （AFP）水平、影像学检查，有时需行肝活检。对于高危患者有时推荐定期检测AFP和超声进行筛查。 当癌症进展到晚期或肝脏合成功能较差时预后差，但对局限于肝脏的小肝癌可通过射频消融姑息性治疗，外科切除或肝移植有时可治愈。 肝细胞癌是 原发性肝癌最常见的类型。预计 2023... Common.TooltipReadMore 。肝脏疾病是最常见的死亡原因。 肝酶升高是 1 型血色病患者最常见的实验室异常之一。

心肌病 心肌病的概述 心肌病是原发的心脏肌肉的病变。它不同于结构性心脏异常如冠心病，瓣膜病和先心病。 心肌病根据病理学特点可分为三种主要类型（见图 心肌病的类型）： 扩张性 肥厚性 限制性 严重 冠心病的患者（有或没有心梗）有时会有心腔扩大和心肌收缩力下降被称为缺血性心肌病。... Common.TooltipReadMore 伴心功能衰竭是第二常见的致命性并发症。皮肤色素沉着（青铜色糖尿病）、 迟发性皮肤卟啉病 迟发性皮肤卟啉症 迟发性皮肤卟啉症（PCT）是比较常见的肝卟啉症，主要影响皮肤。肝病也很常见。PCT是由于肝脏尿卟啉原脱羧酶（血红素生物合成途径的一种酶）活性的获得性或遗传缺陷（见表)。卟啉在肝脏中聚集，引起肝脏铁超载、肝细胞氧化应激，上述效应在酗酒、吸烟、雌激素暴露、丙型肝炎或HIV感染时更明显。症状主要是皮肤脆弱、容易起疱，多见于阳光暴露部位。诊断依靠血浆荧光或尿液与粪便中卟啉测试。本病需与急性皮肤卟啉病、遗传性粪卟啉症及多样性卟啉症相鉴别。治疗可应... Common.TooltipReadMore 及手部症状性关节病也很常见。

在 2型 血色病中，症状和体征包括进展性肝肿大和性腺机能减退。

在3型血色病中，症状和体征与1型（HFE）血色病类似。

在4型血色病中，表现为前10年血清转铁蛋白升高，转铁蛋白饱和度正常或降低；在患者20岁和30岁时，转铁蛋白饱和度进行性增加。临床表现较1型血色病轻，并伴有轻度肝功能异常和轻度贫血。

症状和体征可能是非特异性的、隐匿的和逐步发展的，所以应高度重视指标的异常。当患者出现典型的临床症状，特别是同时出现上述表现，经常规评估后仍无法明确病因，应怀疑原发性血色病的可能。血色素沉着症、肝硬化或肝细胞癌的家族史为一更为具体的线索。不论种族或民族，所有慢性肝病患者都应进行铁超负荷评估

血清铁蛋白检测是最简单最直接的早期检查。 遗传性血色病通常存在铁蛋白水平增高（女性>200ng/mL [> 200 mcg/L] ，男性> 250ng/mL [> 250 mcg/L]），但也可由其他疾病所引起，如炎性肝病（如慢性病毒性肝炎、 非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） 脂肪肝是指脂质过多沉积于肝细胞。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括单纯的脂肪浸润（一种称为脂肪肝的良性状态），而非酒精性脂肪性肝炎（NASH）定义为脂肪的存在导致脂肪毒性和肝细胞的炎性损害。从组织学上讲，NASH与酒精性肝炎难以区分。因此，要诊断NASH，必须排除潜在的酒精摄入。没有肝活检，区分单纯脂肪变性与NASH可能很困难，而肝酶升高并不是鉴别NASH的敏感预测指标。代谢综合征（肥胖，血脂异常，高血压和葡萄糖耐量异常）的存在增加了... Common.TooltipReadMore 、 酒精性肝病 酒精性肝病 在大多数西方国家中酒精消耗量很高。根据心理疾病诊断和统计手册第五版（DSM-5），在任何12个月的期限内估计有8.5%的美国成人有饮酒相关的疾病 (见 酒精使用障碍和康复 )。其中男女比例约为2∶1。 酒精使用障碍患者发生的肝脏疾病，通常按顺序发生，包括... Common.TooltipReadMore ）、癌症、某些系统性炎性疾病（如 类风湿关节炎 类风湿关节炎（RA） 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis）是一种主要累及关节的慢性系统性自身免疫性疾病。类风湿关节炎的关节破坏由细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶介导。 对称性外周关节炎（如腕关节和掌指关节）是类风湿关节炎的主要特征，受累关节结构进行性破坏，并常伴有全身症状。诊断依靠特异性的临床表现、实验室检查和影像学特征。治疗包括药物、功能锻炼，有时需外科手术。改善病情的抗风湿药物有助于减轻症状，减缓疾病进展。... Common.TooltipReadMore 、 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 （HLH） 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种少见病，可在婴儿及年幼儿童中引起免疫功能障碍。尽管大多数患者不能明确原发病，但许多患者有原发性免疫性疾病。临床表现可能包括淋巴结肿大、肝脾肿大、发热及神经系统异常。通过特定的临床表现和实验室（遗传学）检查可明确诊断。常予化疗，而在难治性或有遗传因素参与致病的患者中，可进行造血干细胞移植。 也见于 组织细胞病的概述 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）较少见它主要影响<... Common.TooltipReadMore ）或肥胖。如果铁蛋白水平正常，还需进一步检查，包括空腹血清铁（常>300mg/dL [> 53.7 mcmol/L]）、铁结合力（转铁蛋白饱和度；水平通常>50%）。转铁蛋白饱和度<>

在2型血色病中，铁蛋白水平 >1000ng/mL(> 1000 mcg/L)，转铁蛋白饱和度 > 90%。

在转铁蛋白或铜蓝蛋白缺乏时，血清转铁蛋白（即，铁结合能力）和血浆铜蓝蛋白水平极低或难以测出。

基因检测可以诊断HFE基因突变导致的原发性血色病。约70％HFE 基因C282Y纯合子突变的患者，其铁蛋白水平升高，但这些患者中仅有约10％有器官功能障碍的证据。临床上显着的铁过载在HFE 基因（即C282Y/H63D）杂合子突变的患者中更不常见。在不常见的情况下，即铁蛋白和血清铁检查提示铁过载，但基因检测不存在HFE基因突变，尤其在年轻患者中，应怀疑2型到4型原发性血色病。 通常无法通过基因检测来确认这些诊断。

确诊后，必须检查肝脏是否有纤维化和肝硬化。高达80％的肝硬化和纯合C282Y突变的患者，其铁蛋白> 1000 ng/mL，AST和ALT升高，且血小板计数<200 x="">³/mcL (< 200 × 10⁹/L）。因肝硬化可影响预后，故当铁蛋白> 1000 ng/mL时，常需进行肝活检和组织铁含量测定（如果可以的话）。 肝穿刺活检也被推荐用于血清铁超载但遗传评估阴性的患者。平扫MR弹性成像是评估肝脏铁含量及纤维化程度的一种无创性替代性检查，已越来越精确。

遗传性血色病患者的一级亲属需检测血清铁蛋白水平和 HFE基因中C282Y基因及H63D基因的突变。

伴有临床表现、血清铁蛋白水平升高（特别是水平>1000ng/mL [> 1000 mcg/L]), 或转铁蛋白饱和度升高的患者，应接受治疗。 无症状的患者仅需定期（如每年一次）进行临床评估，检测血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度及肝酶水平。

放血疗法是最简单最有效的去除过多铁的方法。放血疗法可延缓肝纤维化向肝硬化的发展，有时甚至可逆转肝硬化而延长生存期，但其不能防止肝细胞癌的发生。每周或每两周放血约500mL（约250mg铁）直到血清铁降至50～100ng/mL。 每周或每两周放血治疗可能需要持续数月（如，若每周去除250mg铁，去除10g铁就需要40周）。当血清铁水平正常时，可间断进行放血治疗以维持转铁蛋白饱和度在50～100ng/mL。

糖尿病 糖尿病（DM） 糖尿病是由胰岛素分泌受损以及各种不同程度的外周胰岛素抵抗所致的高糖血症。早期症状与高糖血症有关，包括多饮、多尿、多食、视力模糊。后期并发症包括血管病变，周围神经病变、肾病及易发感染。诊断有赖于血糖检测。 治疗是饮食、运动和降低血糖水平的药物，包括胰岛素、口服降糖药和非胰岛素注射药物。... Common.TooltipReadMore 、 心肌病 心肌病的概述 心肌病是原发的心脏肌肉的病变。它不同于结构性心脏异常如冠心病，瓣膜病和先心病。 心肌病根据病理学特点可分为三种主要类型（见图 心肌病的类型）： 扩张性 肥厚性 限制性 严重 冠心病的患者（有或没有心梗）有时会有心腔扩大和心肌收缩力下降被称为缺血性心肌病。... Common.TooltipReadMore 、 勃起功能障碍 勃起功能障碍 勃起功能障碍是指性交时无法勃起或不能满意的维持勃起。多数勃起功能障碍与血管、神经、精神、激素的疾病相关，药物也是常见原因。评价包括筛查基础疾病和检测睾酮水平。可供选择的治疗：口服磷酸二酯酶抑制剂，尿道内或海绵体内注射前列环素，机械泵装置和手术植入假体。 （见 男性性功能障碍概要） 勃起功能障碍（ED—以前称为阳痿）在美国影响达2千万人。 40～70岁男性的部分或完全性ED患病率约50%，并随着年龄的增长而增加。多数男性能治愈。... Common.TooltipReadMore 和其他性继发性临床表现按指征进行处理。晚期纤维化或 肝硬化 肝硬化 肝硬化（cirrhosis）是 纤维化的晚期阶段已导致正常肝组织结构广泛破坏。肝硬化特征是致密纤维组织包绕再生结节。 肝硬化可经历多年的无症状期或有食欲减退、易疲劳、体重下降等非特异表现。晚期表现为 门脉高压、 腹水、肝性脑病，以及失代偿时发生的 肝衰竭。尽管在极少数情况下需要进行肝活检，但通常使用无创成像进行诊断。管理包括支持性护理和对致病性肝病的治疗。 肝硬化是全球第14大死亡原因。... Common.TooltipReadMore 的患者，由于铁过载应进行 肝细胞癌 肝细胞癌 肝细胞癌多发于肝硬化患者，常见于乙型和丙型肝炎病毒感染流行区域。症状和体征通常没有特异性。 诊断依赖于甲胎蛋白 （AFP）水平、影像学检查，有时需行肝活检。对于高危患者有时推荐定期检测AFP和超声进行筛查。 当癌症进展到晚期或肝脏合成功能较差时预后差，但对局限于肝脏的小肝癌可通过射频消融姑息性治疗，外科切除或肝移植有时可治愈。 肝细胞癌是 原发性肝癌最常见的类型。预计 2023... Common.TooltipReadMore 的筛查，可每6个月进行一次肝脏超声检查。

患者需平衡饮食，但没有必要限制含铁食物的摄入（如红肉、动物肝脏）。仅允许适度饮酒，因为酒精可以增加铁的吸收，且大量饮酒也会增加肝硬化的风险。应避免补充维生素 C，因为它们会增加十二指肠对铁的吸收。

4型血色病的患者对强度较高的放血治疗耐受性差；需定期监测血红蛋白水平和转铁蛋白饱和度。

转铁蛋白缺乏和铜蓝蛋白缺乏的治疗是试验性的；如，因患者常有贫血，故铁螯合剂的耐受程度好于放血疗法。