遗传性血色沉积病

遗传性血色病有4种类型，1至4型，取决于基因的突变 (1)。

• 1型：HFE (human homeostatic iron regulator) 基因突变

• 2A型和2B型（青少年血色素沉着症）：HJV（2A型，血幼素BMP辅助受体）及HAMP（2B型，铁调素抗菌肽）基因突变

• 类型 3：突变 TFR2 (转铁蛋白受体2)基因

• 4A型和4B型（铁转运蛋白病）：4A型（铁转运蛋白的输出功能减弱）和4B型（铁转运蛋白对铁调素的抵抗）中SLC40A1（溶质载体家族40编号1）基因均发生突变

其他罕见的遗传性疾病可引起肝脏铁过载，但临床症状常以其他器官功能衰竭所引起的症状和体征为主（如，低转运蛋白血症或无转运蛋白血症引起的贫血，或无铜蓝蛋白血症所引起的神经障碍）。

尽管不同类型的发病年龄有很大差异，但铁过载的临床结局在所有类型中都是相同的(2)。

正常人体内总铁含量成年女性约2.5克，成年男性约3.5克。 由于症状可在铁过度沉积时才出现（如， > 10 to 20 g），因此血色病可能在很晚的时候才可能识别，即使它是一种遗传性疾病。女性中，绝经前出现临床症状并不常见，因为月经（有时怀孕和生育）导致的铁丢失延缓了铁沉积。

在HFE和非-HFE的血色病中，铁过载的机制是胃肠道吸收的铁增多，导致组织发生慢性铁沉积。铁调素是一种肝脏来源的多肽，它是铁吸收重要的调控因素。当铁储存增加时，铁调素上调，通过膜铁转运蛋白的抑制作用（参与铁的吸收），可防止正常人吸收和储存过多的铁。 1型到4型的血色病有相同的病理基础（如，铁调素合成减少或活性缺乏）和主要的临床特征。

总的来说，当铁在器官内沉积时，可催化反应性游离氧自由基的产生，从而导致组织损伤。 其他机制可能影响特定的器官（如，皮肤色素沉着可由黑色素增加和铁沉积导致）。在肝脏中，铁相关的脂质过氧化作用可诱导肝细胞凋亡，从而刺激库普弗细胞活化并释放促炎细胞因子。这些细胞因子可激活肝星状细胞产生胶原蛋白，导致肝纤维化的病理变化和患肝细胞癌的风险。

无论铁过载的病因和病理生理学如何，铁过载的临床后果是类似的。

专家曾经认为，除非发生显著的器官损害，否则不会产生临床症状。然而，器官损害是缓慢隐匿的，而乏力及非特异性的躯体症状常发生较早。例如，肝功能障碍可以表现为疲劳、右上腹痛及肝肿大。铁过载和肝炎的实验室检查异常常先于症状出现。

在1型遗传性 (HFE)血色病中，症状与铁沉积最严重的器官相关（见表遗传性血色素沉着症的常见表现）。在男性患者中，早期的症状可能是性腺铁沉积所致的性欲减退和勃起功能障碍。葡萄糖耐量异常或糖尿病是另一常见首发表现（“青铜色糖尿病”）。有些患者可表现为甲状腺功能减低。

肝脏疾病是最常见的并发症，并可能进展为肝硬化；约20%～30%的肝硬化患者可进展为肝细胞癌。肝脏疾病是最常见的死亡原因。 肝酶升高是 1 型血色病患者最常见的实验室异常之一。

心肌病伴心功能衰竭是第二常见的致命性并发症。色素沉着（"青铜糖尿病"）和迟发性皮肤卟啉病很常见，症状性关节病也很常见，特别是在手部，导致的放射影像学表现类似于骨关节炎和焦磷酸钙沉积病（伴软骨钙化）。最常累及第二和第三掌指关节。

在 2型 血色病中，症状和体征包括进展性肝肿大和性腺机能减退。2A型（基因突变HJV）和2B型（基因突变HAMP）的临床表现相似。

在3型血色病中，症状和体征与1型（HFE）血色病类似。

血色素沉着症(皮肤色素沉着过度)

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Clinical Photography/SCIENCE PHOTO LIBRARY

在4A型血色病中，表现为前10年血清铁蛋白升高，转铁蛋白饱和度正常或降低；在患者20岁和30岁时，转铁蛋白饱和度进行性增加。其临床表现比1型疾病轻，伴有轻度肝功能异常，且矛盾的是，还伴有轻度贫血。4B型疾病可以在任何年龄发病，并且与4A型相比，器官损伤的风险更高。

• 血清铁蛋白水平、空腹血清铁含量和转铁蛋白饱和度

• 基因检测

• 有时需肝活检。

症状和体征可能是非特异性的、隐匿的和逐步发展的，所以应高度重视指标的异常。当患者出现典型的临床症状，特别是同时出现上述表现，经常规评估后仍无法明确病因，应怀疑遗传性血色病的可能。血色素沉着症、肝硬化或肝细胞癌的家族史为一更为具体的线索。所有患有慢性肝病的患者都应评估是否存在铁过载。

血清铁蛋白检测是最简单最直接的早期检查。铁蛋白水平升高（女性>200ng/mL [>200mcg/L]或男性> 250ng/mL [>250mcg/L]）通常出现在遗传性血色病中，但也可能由其他异常引起，如炎症性肝脏疾病（如慢性病毒性肝炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、酒精相关性肝病）、癌症、某些全身性炎症疾病（如类风湿性关节炎、成人斯蒂尔病、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、巨噬细胞活化综合征）、严重的新冠病毒感染或肥胖。如果铁蛋白水平正常，还需进一步检查，包括空腹血清铁（常>300mg/dL [> 53.7 mcmol/L]）、铁结合力（转铁蛋白饱和度；水平通常>50%）。转铁蛋白饱和度<45％对铁过载有97％的阴性预测价值。

虽然大多数类型的遗传性血色素沉着症会导致高转铁蛋白饱和度，但4A型疾病的特点是转铁蛋白饱和度正常或偏低。在4A型疾病中，铁调素的生成正常，但铁转运蛋白的输出功能减弱，导致细胞内铁滞留，从而导致血浆铁水平低。

在2型血色病中，铁蛋白水平 >1000ng/mL(> 1000 mcg/L)，转铁蛋白饱和度 > 90%。

在 3 型和 4 型中，铁蛋白水平会升高，通常男性 > 300 ng/mL，女性 > 200 ng/mL。

在转铁蛋白或铜蓝蛋白缺乏时，血清转铁蛋白（即，铁结合能力）和血浆铜蓝蛋白水平极低或难以测出。

基因检测可以诊断HFE基因突变导致的遗传性血色病。约70％HFE 基因C282Y纯合子突变的患者，其铁蛋白水平升高，但这些患者中仅有约10％有器官功能障碍的证据。临床上显着的铁过载在HFE 基因（即C282Y/H63D）杂合子突变的患者中更不常见。在较少见的情况下，当铁蛋白和血清铁浓度检测提示铁过载且基因检测未发现HFE基因突变时，尤其是年轻患者，应考虑2至4型血色素沉着症（参见表遗传性血色素沉着症的诊断）。 通常无法通过基因检测来确认这些诊断。

确诊后，必须检查肝脏是否有纤维化和肝硬化。高达80％的肝硬化和纯合C282Y突变的患者，其铁蛋白> 1000 ng/mL (> 1000 mcg/L)，AST和ALT升高，且血小板计数<200 x 10³/mcL (< 200 × 10⁹/L）。因肝硬化可影响预后，故当铁蛋白> 1000 ng/mL时，常需进行肝活检和组织铁含量测定（如果可以的话）。 肝穿刺活检也被推荐用于血清铁超载但遗传评估阴性的患者。平扫MR弹性成像是评估肝脏铁含量及纤维化程度的一种无创性替代性检查，已越来越精确 (1)。

遗传性血色病患者的一级亲属需检测血清铁蛋白水平和 HFE基因中C282Y基因及H63D基因的突变。

• 放血疗法

对于有临床表现、血清铁蛋白水平升高（特别是水平>1000 ng/mL [＞1000 mcg/L]），或转铁蛋白饱和度升高＞45%的患者，应接受治疗(1)。无症状患者仅需定期（如每年）临床评估及血清铁、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度、肝酶检测。

放血疗法是最简单最有效的去除过多铁的方法。放血疗法可延缓肝纤维化向肝硬化的发展，有时甚至可逆转肝硬化而延长生存期，但其不能防止肝细胞癌的发生。每周或隔周放血约500mL（约含250mg铁），直至血清铁蛋白水平降至50-100ng/mL（50-100mcg/L）。放血治疗（每周或隔周）可能需要持续数月（例如，若每周去除250mg铁，需40周才能去除10g铁）。铁水平正常时，可间歇放血维持铁蛋白水平在50-100 ng/mL之间。

糖尿病、心肌病、勃起功能障碍和其他性继发性临床表现按指征进行处理。因铁过载导致晚期纤维化或肝硬化的患者应每6个月进行一次肝细胞癌筛查，包括肝脏超声和血清生物标志物，如甲胎蛋白。

患者需平衡饮食，但没有必要限制含铁食物的摄入（如红肉、动物肝脏）。仅允许适度饮酒，因为酒精可以增加铁的吸收，且大量饮酒也会增加肝硬化的风险。应避免补充维生素 C，因为它们会增加十二指肠对铁的吸收。

4型血色病的患者对强度较高的放血治疗耐受性差；需定期监测血红蛋白水平和转铁蛋白饱和度。

转铁蛋白缺乏和铜蓝蛋白缺乏的治疗是试验性的；如，由于这些缺乏症的患者通常患有贫血，故铁螯合剂的耐受程度好于放血疗法。