在大多数西方国家中酒精消耗量很高。根据一项调查使用 精神障碍诊断和统计手册，第五版 (DSM-5) 的定义 酒精使用障碍，到 2021 年，11.3% 的 18 岁及以上美国成年人在过去一年患有酒精使用障碍（参见国家酒精滥用和酒精中毒研究所 [NIAAA]： 美国酒精使用障碍(AUD)）。国家防止酒精中毒和酒精滥用研究所 报告称，2019年至2020年，与饮酒有关的死亡人数增加了25.5%，从每年约79000人增加到99000多人，高于前二十年每年2.2%的增长，这表明新冠肺炎大流行导致的死亡人数有所增加（1)。
酒精使用障碍患者发生的肝脏疾病，通常按顺序发生，但有时同时存在，包括
酒精相关性肝脂肪变性（脂肪肝；> 90%)
酒精性肝炎（10%～35%的嗜酒者）
酒精相关性肝硬化 （10%到20%）
(参见 the 2019 American Association for the Study of Liver Disease’s practice guidelines for Alcohol-Associated Liver Disease.)
肝硬化患者发展为肝细胞肝癌，特别是如果同时存在铁的沉积时。
参考文献
1.White AM, Castle IP, Powell PA, et al: Alcohol-Related Deaths During the COVID-19 Pandemic. JAMA 327(17):1704-1706, 2022.doi:10.1001/jama.2022.4308
酒精相关肝病的危险因素
酒精性肝病的主要致病因素包括
酒精摄入量和持续时间
性别
基因和代谢特点
肥胖
酒精量
一杯标准酒精饮料含有 14 克酒精，相当于一瓶 12 盎司（355 毫升）5% 啤酒、一杯 5 盎司（148 毫升）葡萄酒或 1.5 盎司（44 毫升）的酒精含量80度蒸馏酒，酒精含量为40%。(See National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA): Drinking Patterns and Their Definitions).
似乎存在阈值效应，超过该阈值，饮酒量和持续时间会增加患肝病的风险。该阈值未知，并且因个体风险因素而异（1)。
NIAAA 将适度饮酒定义为女性每天 1 个标准杯和男性每天 2 个标准杯（另请参阅 2020-2025年美国人饮食指南）。然而，世界卫生组织表示，不存在对健康无影响的安全饮酒水平（2）。
NIAAA 将男性的“高危”（重度）饮酒定义为每周超过 14 杯标准饮酒量，或每天超过 4 杯标准饮酒量，女性的“高风险”（重度）饮酒定义为每周超过 7 杯标准饮酒量，或每天超过 3 杯标准饮酒量（见 NIAAA：定义的饮酒水平）。
酗酒还可能增加与酒精相关的肝病。NIAAA 将酗酒定义为一种使血液中酒精浓度达到 0.08 g/dL 的饮酒模式，这种情况通常发生在女性喝 4 杯、男性喝 5 杯后，大约 2 小时内（参见 NIAAA：定义的饮酒水平）。
患有酒精相关性肝病或其他肝病的患者，特别是 非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎和血色素沉着症，或任何会导致负面后果的饮酒行为，应告知他们没有安全的饮酒水平，并且应该戒酒。
美国肝病研究协会（AASLD）建议，在初级保健和胃肠病/肝病门诊、急诊科和医院接受护理的患者（作为住院患者）应使用经验证的问卷定期筛查饮酒情况。应向有危险饮酒（即酗酒或纵酒）的患者提供简短的干预、药物治疗和转诊治疗（3, 4）。如果怀疑过量饮酒，AASLD 建议使用酒精使用障碍量表测试 (AUDIT)（3）。
酒精生物标志物，例如尿液或头发的乙基葡萄糖醛酸、尿液硫酸乙酯和磷脂酰乙醇 (PEth)，可用于支持患者病史并帮助康复。
性别因素
女性更易发生酒精性肝病，即使经过体质指数的校正。女性每日饮酒乙醇含量超过20g～40g（男性的一半量）时就容易发生酒精性肝病。女性的危险性增加，其原因可能是其胃黏膜内的乙醇脱氢酶含量较少，使更多未被氧化的酒精到达肝脏。
基因因素
酒精性肝病往往具有家族性，提示其可能有遗传因素（例如细胞浆内清除乙醇的酶缺失）。
营养状况
不饱和脂肪酸高的饮食会增加易感性，肥胖也一样。
其他危险因素
危险因素参考
1.Rehm J, Taylor B, Mohapatra S, et al: Alcohol as a risk factor for liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol Rev 29(4):437-445, 2010.doi:10.1111/j.1465-3362.2009.00153.x
2.Anderson BO, Berdzuli N, Ilbawi A, et al: Health and cancer risks associated with low levels of alcohol consumption.Lancet Public Health 8(1):e6-e7, 2023.doi: 10.1016/S2468-2667(22)00317-6
3.Crabb DW, Im GY, Szabo G, et al: Diagnosis and Treatment of Alcohol-Associated Liver Diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 71(1):306-333, 2020.doi:10.1002/hep.30866
4.Saunders JB, Aasland OG, Babor TF, et al: Development of the Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT): WHO Collaborative Project on Early Detection of Persons with Harmful Alcohol Consumption--II. Addiction 88(6):791-804, 1993.doi:10.1111/j.1360-0443.1993.tb02093.x
酒精性肝病的病理生理学
酒精吸收与代谢
酒精（乙醇）可以在胃内吸收，但绝大多数经小肠吸收。酒精不能在体内蓄积，一小部分酒精在通过胃黏膜时被降解，但大部分在肝脏分解，主要通过乙醇脱氢酶（ADH），还有细胞色素酶Ｐ-450 2E1（CYP2E1）和微粒体酶氧化系统（MEOS）。
酒精通过ADH的代谢途径主要包括：
ADH：一种细胞质酶，氧化酒精成为乙醛。该酶的基因多态性导致不同个体摄入等量酒精后的血酒精浓度各不相同，但是与酒精性肝病的易感性无关；
ALDH：线粒体乙醛脱氢酶，其将乙醛转化成乙酸。慢性酒精摄入促进乙酸形成。亚洲人群中，ALDH水平较低的人容易发生乙醛毒性反应（例如面部潮红），其效果与抑制ALDH的双硫仑相似。
这些氧化作用产生氢，从而使氧化型辅酶Ⅰ（NAD）转化为还原型辅酶Ⅰ（NADH），导致肝脏的氧化还原电位升高；
电位升高可抑制脂肪酸氧化作用以及葡萄糖生成，促进肝内脂肪堆积。
慢性酗酒可诱导MEOS（主要位于内质网），提高它的活性。主要是CYP2E1酶。该系统活化后可代谢20%左右的酒精，但这一过程中会产生有害的反应性氧化物，增加氧化应激及氧自由基的形成。
肝内脂肪沉积
由于以下理由，脂质（甘油三酯）在肝细胞内沉积：
由于肝脂质氧化分解减少和脂蛋白合成下降所致的肝脏脂肪向外转运功能障碍；
入肝的脂肪增加，因为肝脏脂质向外转运降低，增加了外周脂肪分解及甘油三酯合成，引起了高脂血症。
肝内脂肪沉积可能引起后续的氧化损伤。
胃肠道内毒素
酒精改变胃肠道通透性，促进肠道对细菌内毒素的吸收。肝脏受损时对内毒素的分解功能下降，从而使肝脏巨噬细胞（库普弗细胞）释放氧自由基，增加氧化损伤。
氧化损伤
导致氧化应激的因素主要包括
酒精摄入引起的肝脏高代谢
自由基诱导的脂质过氧化损伤
酒精引起的营养不良导致保护性抗氧化剂（如谷胱甘肽、维生素A和E）减少。
酒精氧化产物，如乙醛，与肝细胞膜蛋白相结合形成新抗原引起炎症反应
脂质过氧化损伤及新抗原促使中性粒细胞和其它白细胞积聚
白细胞释放炎症因子
此外，如果有肝内铁沉积可加剧氧化损伤。酒精相关肝病患者肝内铁元素主要来源于含铁的酒精饮品，铁沉积一般程度中等。此病可与遗传性血色素沉着症相鉴别。
酒精引起肝细胞炎症、死亡和纤维化
病理学酒精性肝病
一般认为，肝脂肪变、酒精性肝炎和肝硬化是酒精性肝病中三个不同的发展阶段的表现。然而在具体病例中，它们的特征性表现往往是重叠的。
酒精相关性肝脂肪变（脂肪肝）是过度饮酒所造成的最早和最多见的结果。肝脂肪变性是可逆的。脂肪肝时由大滴甘油三酯组成的大脂肪泡在肝细胞中堆积，并取代肝细胞核的位置，这一现象多见于静脉周围的肝细胞。肝脏体积增大。
酒精性肝炎（脂肪性肝炎）是肝脂肪变性、弥散性肝脏炎症和肝细胞坏死（通常是局灶性的）的结合，－随严重度不同有所变化。损伤的肝细胞表现为细胞肿胀，内含颗粒状细胞质（气球样变）或者细胞质内出现纤维蛋白（Mallory或酒精性透明小体）。严重的肝细胞损害会出现坏死。肝窦和终末肝小静脉狭窄。也可能出现肝硬化。
酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis）是进展性的肝脏疾病，其特点为破坏正常肝脏结构的广泛纤维化。其肝细胞脂肪含量可多可少。可以同时存在酒精性肝炎。肝脏代偿功能微弱，肝细胞再生形成相对小的结节（小结节性肝硬化）。结果肝脏体积缩小。有时，甚至在戒酒后，纤维形成束带分隔肝组织形成大结节（大结节性肝硬化—见肝硬化：病理生理学）。
酒精相关肝病的症状和体征
症状一般在患者30或40岁时出现；十年之后会表现出严重的健康问题。
酒精相关性肝脂肪变性 通常是无症状的。在1/3的脂肪肝患者中，肝脏增大，但表面光滑，偶尔会有压痛。
酒精性肝炎：范围较广，包括从轻度的可逆的病变到致命性病变。在大多数中度病变的病例中，患者表现为营养不良、乏力、发热、黄疸、右上腹痛、肝区肿大和压痛，有时会有肝区杂音。 约40%患者在住院后病情迅速恶化，程度可以轻（黄疸加重）到重（腹水、门体性脑病、食管静脉曲张破裂出血、肝功能不全伴低血糖、凝血障碍），以及其他肝硬化相关的表现。
肝硬化：代偿期可无症状，肝脏体积多缩小，若肝脏体积增大，则需考虑肝脂肪变性或肝癌。肝硬化的症状包括酒精性肝炎的症状或重至终末期肝病的并发症，通常包括 门静脉高压（常伴有 食道静脉曲张和上消化道出血、脾大、腹水、门体性脑病）。门脉高压可引起肺内分流，伴低氧血症（肝肺综合征），可出现发绀及杵状指。肝硬化患者由于肾脏血供进行性下降，可能出现继发性急性肾衰竭（肝肾综合征）。此外，10%~15%酒精性肝硬化患者将进展为肝细胞肝癌。
慢性过量饮酒，而不是肝脏疾病，会出现掌腱膜挛缩症 、蜘蛛痣、肌病和周围神经病变。 长期大量饮酒的男性患者还可能会有性功能减退 和女性化表现（例如皮肤光滑、缺乏男性型脱发、男性乳房发育、睾丸萎缩、体毛jian's）等表现。 营养不良可导致多重维生素缺乏症（如叶酸、硫胺素），腮腺增大和白甲。 在长期过量饮酒的人中， 韦尼克脑病 和 科尔萨科夫精神病 主要来自 硫胺素缺乏。 胰腺炎 是常见的。约有>25％的嗜酒者同时伴有丙肝病毒感染，酒精性肝病合并丙肝感染将使肝病的预后更差。
很少在肝脂肪变性或肝硬化患者表现为齐夫综合征（高脂血症、溶血性贫血和黄疸）。
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酒精性肝病的诊断
明确的饮酒史
酒精生物标志物
肝脏检查及全血细胞计数（CBC）
有时肝活检。
所有长期过量饮酒者，特别是每日酒精摄入量>80 g的肝病患者都须考虑酒精性肝病，饮酒史须经家属确认。患者可以接受筛查酒精使用障碍使用 CAGE 问卷（需要C下来，A因批评而恼怒，G喝酒很有用，需要一个早晨乙开场白；参见 检测酒精中毒。CAGE问卷）或审计（参见酒精使用障碍鉴定测试）。当患者的饮酒量有疑问时，可以通过家庭成员或酒精生物标志物来确认病史。尿液或头发中的乙基葡糖苷酸、尿液中的硫酸乙酯和磷脂酰乙醇（PEth）不受肝病的影响。PeTH 特别有用，因为它的半衰期约为 10 至 14 天，长期大量饮酒则半衰期更长。酒精性肝病的诊断缺乏特异的检查，在疑诊酒精性肝病 时，须行肝功能（凝血酶原时间[PT]、血清胆红素、转氨酶和白蛋白）和全血细胞计数检查以发现肝损伤征象和贫血。
转氨酶中度升高（<300IU/L），并不反映肝脏损害的程度。天门冬氨酸转氨酶（AST）与丙氨酸转氨酶（ALT）的比值 ≥ 2.ALT降低的原因是食物中缺乏磷酸吡哆醛（维生素B6)，其具有促进ALT功能的作用。它对AST的作用较小。GGT升高大多是酒精诱导的酶反应，而不是胆汁淤积、肝脏损害或其他药物作用。血清白蛋白水平有可能下降，多提示营养不良，但有时也可能是肝衰竭所致的蛋白合成能力下降。平均红细胞体积>100fL的巨红细胞症在营养不良的嗜酒者中多见，它反映了酒精对骨髓的直接作用和叶酸缺乏导致巨细胞贫血，这在营养不良的酒精使用障碍患者中很常见。重症肝病的指标包括：
血清胆红素（反映分泌功能）
PT或INR反映合成功能
血小板减少可能是酒精对骨髓的直接毒性造成，也可能是因为门脉高压引起的脾功能亢进。酒精性肝炎可引起中性粒细胞增多症，但需注意有无伴随的感染性疾病（特别是肺炎和自发性腹膜炎）。
肝脏影像学检查不作为常规检查。如果为了其他目的，腹部超声或CT可提示肝脂肪变性，或为诊断脾肿大、 门脉高压或腹水提供证据。弹性超声通过检测肝脏硬度来诊断显著性肝纤维化。其价值是可以减少为诊断 肝硬化而做的肝活检，并有利于评估预后。其确切作用仍在研究中。
疑诊为酒精性肝病的患者须行其他筛查以排除其他可治疗的肝病，特别是病毒性肝炎。
因为肝脂肪变性、酒精性肝炎和肝硬化的特点相互重叠，所以准确地描述临床表现和辅助检查结果比将患者归于某一种需要肝活检才能确诊的特殊类型肝病更有用。
肝活检的适应证并没有统一的标准。推荐的适应证一般包括：
临床诊断不明（例如模棱两可的临床表现或实验室检查结果、无法解释的氨基转移酶持续性升高）；
临床考虑>1种病因的肝病（例如酒精性肝病合并病毒性肝炎）；
需要精确判断预后。
除确诊肝病之外，肝活检还能鉴别酒精摄入过量作为肝病可能原因，并对肝脏损伤进行分级。如果发现铁质沉积，铁含量与基因检测可以 排除遗传性血色病。
对稳定的肝硬化患者，美国肝病协会（AASLD）推荐每6个月随访肝脏超声伴或不伴检测甲胎蛋白以筛查肝细胞肝癌。他们还建议，对于儿童C级肝硬化患者，除非他们因预期存活率低而处于等候移植的名单上，否则不应进行监测(1)。
诊断参考文献
1.Heimbach JK, Kulik LM, Finn RA, et al: AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma.Hepatology 67(1):358-380, 2018.doi: 10.1002/hep.29086
酒精性肝病的治疗
戒酒
支持治疗
重症酒精性肝炎患者可适当应用糖皮质激素和肠内营养
必要时肝脏移植
限制酒精摄入
戒酒是主要的治疗措施；它能防止酒精性肝病的进一步损害，从而延长生命。由于患者依从性较差，因而富于同情心的群体疗法十分重要。行为及社会心理干预，能够激发患者的积极性，往往会有极好的效果，包括康复计划和支持团体、（见酒精使用障碍和康复:维持）、初级保健医师简单干预以及阐明探索戒酒主动性的疗法（主动强化疗法）。
如果使用药物，应补充其他干预措施。阿片受体拮抗剂（纳曲酮或纳洛芬）和调节gamma-氨基丁酸受体的药物（巴氯芬或阿坎酸）可能短期内能减轻饮酒欲和戒断作用。戒酒硫抑制乙醛脱氢酶，使乙醛积聚，因此服药12小时内饮酒将引起脸红及其他不适。然而，戒酒硫并无促进戒酒的作用，因此仅适用于部分患者。
支持治疗
特殊治疗
重症急性酒精性肝炎患者（Maddrey判别式 ≥ 32）若无感染、消化道出血、肾衰竭或胰腺炎，皮质激素治疗（如，泼尼松40 mg/d口服，持续4周后逐渐规则减量）能够改善预后 (1)。 在一项大型前瞻性随机对照试验中，泼尼松龙有降低 28 天死亡率的趋势，但没有达到统计学意义（2）。因此，如果根据第 7 天的里尔评分确定对皮质类固醇没有反应，则可以在完成 4 周疗程之前停止使用皮质类固醇（3）。
除了糖皮质激素及肠内营养，其他的有效治疗手段目前仍很有限。抗氧化剂（例如S-腺苷-L-蛋氨酸、磷脂酰胆碱和美他多辛）在早期肝硬化有望改善肝脏损伤，但需作进一步研究。目前一些小型的研究显示针对细胞因子特别是肿瘤坏死因子（TNF）-alpha，以及抗炎有联合效果。己酮可可碱是一种磷酸二酯酶抑制剂，能够抑制TNF-alpha合成，，在严重的酒精性 肝病患者的临床试验中有不同的结果。 相反，使用抑制TNF-alpha的生物制剂（例如英夫利西单抗和依那西普），感染的风险超过获益。 抗纤维化药物（例如秋水仙素、青霉胺）和减轻嗜酒者肝脏高代谢状态药物（例如丙硫尿嘧啶）无明确疗效。抗氧化药物，例如水飞蓟素（水飞蓟提取物）和维生素A和E，无治疗作用。
尽管戒酒，但所有失代偿性肝病（腹水、自发性细菌性腹膜炎、静脉曲张出血、肝性脑病）患者都应考虑进行酒精相关性肝硬化的肝移植。通过移植，五年生存率与那些与酒精无关的肝病患者相当。美国肝病研究协会 (AASLD) 认识到“6 个月规则”戒酒的局限性，而是鼓励候选者评估重点关注预测移植前后戒酒的可能性，而不依赖于清醒时间的长短（参见 成人肝移植评估：2013年实践指南）。在新冠肺炎大流行期间，移植等待登记人数比新冠肺炎前的预测增加了50%以上，这可能是由于酒精使用障碍的增加以及移植中心风险分层的变化（4, 5）。
治疗参考文献
1.Rambaldi A, Saconato HH, Christensen E, et al: Systematic review: Glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis—A Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials.Aliment Pharmacol Ther 27(12):1167-1178, 2008.doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03685.x
2.Thursz MR, Richardson P, Allison M, et al: Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis.N Engl J Med 372:1619-1628, 2015.doi: 10.1056/NEJMoa1412278
3.Forrest EH, Atkinson SR, Richardson P, et al: Application of prognostic scores in the STOPAH trial: Discriminant function is no longer the optimal scoring system in alcoholic hepatitis.J Hepatol 68(3):511-518, 2018. doi: 10.1016/j.jhep.2017.11.017
4. Anderson MS, Valbuena VSM, Brown CS, et al: Association of COVID-19 With New Waiting List Registrations and Liver Transplantation for Alcoholic Hepatitis in the United States. JAMA Netw Open 4(10):e2131132, 2021.doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.31132
5.Bittermann T, Mahmud N, Abt P: Trends in Liver Transplantation for Acute Alcohol-Associated Hepatitis During the COVID-19 Pandemic in the US. JAMA Netw Open 4(7):e2118713, 2021.doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.18713
酒精性肝病的预后
预后取决于肝纤维化和炎症的程度。不伴有纤维化的肝脂肪变性和酒精性肝炎在戒酒后是可逆的；肝脂肪变性可在戒酒后6周内完全消退。纤维化和肝硬化是不可逆的。
某些活检特征（例如中性粒细胞浸润、静脉周围纤维化等）提示预后不良。目前推荐一些肝衰竭的定量指标来预测酒精性肝病的严重度和死亡风险，例如凝血酶原时间、血肌酐（用于肝肾综合征）和胆红素水平。可使用Maddrey判别函数，按下公式进行计算：
该公式中，胆红素单位为mg/dL（micromol/L除以17后转换而得）。 当结果>32时，提示短期死亡率高（例如，无肝性脑病患者1个月内死亡率35%，肝性脑病患者1个月内死亡率45%）。其他指数还包括终末期肝病（MELD）评分、Glasgow酒精性肝炎评分和Lille评分等。如患者≥12岁，MELD评分使用以下公式计算：
一旦出现肝硬化及其并发症（如腹水、出血），患者5年存活率一般只有50%左右：戒酒后存活率会高一些，而继续饮酒者存活率则更低。
酒精性肝病若同时存在铁沉积或丙肝感染，易发生肝细胞肝癌。
关键点
如果男性摄入＞40 克，特别是＞80克酒精/天（例如，约2至8罐啤酒，约3～6杯烈酒）>10年，患酒精性肝病的风险明显增加；而女性摄入大约一半的酒精量，患酒精性肝病的风险就明显增加。
使用AUDIT或CAGE问卷筛查患者，在对病人的饮酒有疑问时，考虑使用酒精生物标志物。
为了估计预后，应考虑不利的病理结果（如中性粒细胞，静脉周纤维化）并使用公式（例如，Maddrey判别函数，终末期肝病[MELD]评分模型）。
强调禁酒，提供支持治疗，重症急性酒精性肝炎应该住院并给予糖皮质激素治疗。
尽管戒酒，但考虑对失代偿性肝病（腹水、自发性细菌性腹膜炎、静脉曲张出血、肝性脑病）患者进行肝移植。
