肝细胞癌是原发性肝癌中最常见的类型，约占美国病例的3/4，美国的发病率在过去几十年持续上升，但目前可能已趋于稳定。HCC 在美国以外更为常见，特别是在东亚和撒哈拉以南非洲，这些地区的发病率通常与 慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染 的地理流行率一致。男性的发病率约为女性的两倍（1, 2）。
参考文献
1.Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al.AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma [published correction appears in Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):E105. doi: 10.1097/HEP.0000000000000621]. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965.doi:10.1097/HEP.0000000000000466.Epub 2023 May 22.Erratum: AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology.2023;78(6):E105.doi:10.1097/HEP.0000000000000621
2.Choi J, Kim GA, Han S, Lee W, Chun S, Lim YS.Longitudinal Assessment of Three Serum Biomarkers to Detect Very Early-Stage Hepatocellular Carcinoma.Hepatology.2019;69: 1983–94.
肝细胞癌的病因
肝细胞癌通常是肝硬化的并发症。
HBV携带者患病的风险增加>100倍。即使不存在慢性肝炎或肝硬化，只要HBV DNA整合入宿主基因组就会促使恶变。
其他引起肝细胞癌的疾病包括慢性丙型肝炎病毒感染所致的肝硬化、血色病和酒精性肝硬化。与 HBV 感染类似，肝细胞癌可在以下患者中发展： 非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎。 其他原因引起的肝硬化患者患病风险同样增加。
环境中的致癌物质可能也起到部分作用；例如摄入带有真菌性黄曲霉毒素的食物被认为与亚热带肝细胞肝癌的高发病率有关。
肝细胞癌的症状和体征
最常见的是，患者没有症状，肿瘤是通过常规筛查确诊的。晚期肝细胞癌患者可能出现腹痛、体重减轻、右上腹肿块和不明原因的肝脏恶化。也可伴有发热。少数患者，肝癌的首发症状是血性腹水，休克，或腹膜炎，由肿瘤出血所致。偶尔，产生肝摩擦音或杂音。
偶尔，会发生全身代谢并发症，包括低血糖症，红细胞增多症，高血钙，高血脂。这些并发症可出现相应的临床表现。
肝细胞癌的诊断
检测甲胎蛋白（AFP）
影像学检查（CT、超声或MRI）
如果出现以下情况，医生会怀疑是肝细胞癌
慢性肝病发生不能解释的失代偿。
影像学检查可以发现偶发肝脏占位性病变，特别是当患者有肝硬化时。
然而，筛查计划使临床医生在症状发生之前检测到许多肝细胞癌。
诊断依赖于AFP的检测和影像学检查。对成人而言，AFP的出现意味着肝细胞的逆向分化，大多数情况下提示肝细胞癌；40%~65%的肝细胞癌患者会有AFP升高（>400ng/mL [400 mcg/L])。其他情况下AFP很少明显升高，除非是睾丸畸胎瘤，一种较为少见的肿瘤。 低水平的AFP升高特异性不强，可出现于肝细胞再生（例如肝炎）。其他血液检查，如AFP-L3（一种AFP亚型）和脱-γ-羧基凝血酶原(DCP)，是用于肝细胞癌风险分层的生物标志物。AFP-L3和DCP单独用于检测早期肝细胞癌时敏感性不足（40%～62%）；但由于这两种生物标志物对HCC具有较高特异性（81%～90%），与甲胎蛋白（AFP）和影像学检查联合应用可提供补充诊断价值，有助于明确不确定病灶的病因（1）。
根据当地的习惯和条件，首先考虑的影像学检查包括增强CT、超声或MRI。对比成像必须以三阶段程序执行，因为第三阶段或延迟对比阶段对于肝细胞癌的放射学诊断至关重要。
被称为LI-RADS（肝脏成像报告和数据系统）的放射学标准用于高敏感性诊断肝细胞癌，其关键的放射学特征包括动脉期高强化、病变周围假包膜、延迟期造影剂洗脱，以及与既往扫描相比病灶的间隔性生长（2）。
如果影像学有特征性表现且伴有AFP升高，则诊断明确。然而，极少数情况下，对于诊断不明的病例，需要进行肝活检（通常在超声波或CT引导下进行）以明确诊断。
分期
如果诊断为肝细胞癌，分期评估通常包括无造影剂的胸部CT，以及如尚未进行，则通过MRI或增强CT检查门静脉，以排除血栓形成。在明显的碱性磷酸酶或AFP升高或肿瘤远远超出米兰标准的情况下，通常采用骨扫描来排除骨转移。
不同的系统可用于肝癌的分期，尚无一种被广泛使用。经典应用的肿瘤学肿瘤/淋巴结/转移（TNM）分期系统是肝细胞癌的一种分期方法，其标准包括肿瘤数量与大小，以及淋巴和肝外扩散情况。其他评分系统更常用，包括Okuda和巴塞罗那临床肝癌分期系统，因为它们不仅包括肿瘤的大小、数量和肝外转移，还包括肝脏疾病的严重程度。由于肝脏疾病严重程度影响肝细胞癌预后和治疗的可行性，Okuda与巴塞罗那标准因能指导临床决策而更常用（3, 4）。
筛查
越来越多的肝细胞癌在筛查中被发现。多个学会指南推荐对肝硬化患者进行筛查，包括美国肝病研究协会（AASLD）（5）。一种常见的筛查方法是每6个月进行一次甲胎蛋白（AFP）检测联合超声检查。但对于肥胖患者，由于超声检查的敏感性有限，应考虑超声与MRI或CT交替进行筛查。很多专家还建议对没有肝硬化但长期感染HBV的患者进行筛查。目前已确认，代谢性脂肪性肝炎 (MASH) 患者占非肝硬化性肝细胞癌病例的 50% (6)。然而，尽管已认识到这一点，目前仍不建议对此类患者进行常规筛查。筛查与低中危肝硬化（Child-Turcotte-Pugh A级和B级）患者的生存获益相关。在临床实践中，也考虑对患有脂肪肝和晚期纤维化的患者进行筛查（5）。
诊断参考
1.Choi J, Kim GA, Han S, Lee W, Chun S, Lim YS.Longitudinal Assessment of Three Serum Biomarkers to Detect Very Early-Stage Hepatocellular Carcinoma.Hepatology.2019;69: 1983–94.
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3.Brown ZJ, Tsilimigras DI, Ruff SM, et al.Management of Hepatocellular Carcinoma: A Review. JAMA Surg.2023;158(4):410-420.doi:10.1001/jamasurg.2022.7989
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5.Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al.AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma [published correction appears in Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):E105. doi: 10.1097/HEP.0000000000000621]. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965.doi:10.1097/HEP.0000000000000466.Epub 2023 May 22.Erratum: AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology.2023;78(6):E105.doi:10.1097/HEP.0000000000000621
6.European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma [published correction appears in J Hepatol. 2019 Apr;70(4):817. doi: 10.1016/j.jhep.2019.01.020]. J Hepatol.2018;69(1):182-236.doi:10.1016/j.jhep.2018.03.019
肝细胞癌的治疗
如果肿瘤符合米兰标准（单个肿瘤<5cm或三个肿瘤<3cm，无血管侵犯且甲胎蛋白<500mcg/L）。
部分经严格筛选的患者可考虑手术切除治疗。
有时，肝脏靶向消融治疗和全身化疗/免疫治疗
肝细胞癌（HCC）的治疗取决于它的分期和潜在的肝病严重程度(1)。
米兰标准（单发肿瘤< 5厘米或≤ 3个肿瘤且每个≤ 3厘米，局限于肝脏，无微血管侵犯，且AFP < 500 mcg/L）用于识别适合接受肝移植 (2)的HCC患者。肝移植可治愈肝细胞癌，并且其预后与因非癌性肝病而行肝移植相当。美国肝病研究协会 (AASLD) 2023 年指南采用米兰标准来选择肝移植患者（3）。
在患有单一肿瘤、无血管侵犯且无 门脉高压症 的选定患者中， 手术切除 具有治愈潜力，5 年生存率 > 60%（4、5）。
如果肿瘤很大（> 5 厘米），是多灶性的，已侵入门静脉，或者是转移性的（即，III 期或更高阶段），移植不是首选。然而，通过联合肝脏导向治疗（例如，肝动脉化疗栓塞术 [TACE] 和全身化疗），一组精心挑选的患者可以降级至米兰标准，然后可能有资格重新考虑肝移植。如果由多学科肿瘤委员会讨论，晚期 HCC 的管理是最好的。
消融治疗（如，经肝动脉化疗栓塞术[TACE]、钇-90微球栓塞术[选择性内照射疗法，或SIRT]、载药微球经动脉栓塞术、射频消融术）可提供姑息治疗并减缓肿瘤生长；用于等待肝移植的患者。对于 < 2 厘米的小肿瘤，射频消融 (RFA) 可能具有治愈作用。
全身治疗，包括免疫疗法，可改善HCC的预后。对于晚期HCCs，传统的全身治疗方案选用索拉非尼，但该药物改善临床预后有限（6）。与索拉非尼相比，几种新型化疗药物可延长生存期或引起更少的不良反应；这些包括乐伐替尼、瑞戈非尼以及免疫疗法，例如阿特珠单抗联合贝伐单抗或曲美木单抗联合度伐利尤单抗。因此这些药物现已成为优于索拉非尼的一线治疗首选。
乐伐替尼的无进展生存期高于索拉非尼，是一种替代的一线治疗药物。
阿替利珠单抗和贝伐珠单抗现在可作为联合疗法用于既往未接受过全身治疗的晚期肝细胞癌患者。阿替利珠单抗是一种人源化单克隆抗体免疫检查点抑制剂 (PD-L1)，而贝伐珠单抗是一种靶向血管内皮生长因子 (VEGF) 的单克隆抗体。越来越多的证据表明，这些药物是肝细胞癌系统治疗的一线疗法（7, 8），贝伐珠单抗/阿替利珠单抗比索拉非尼、仑伐替尼或纳武利尤单抗具有更好的总生存率和相似的不良事件发生率（8）。2020年美国临床肿瘤学会指南和2023年美国肝病研究协会肝细胞癌指南建议，将阿替利珠单抗和贝伐珠单抗或曲美木单抗联合度伐利尤单抗作为Child-Pugh A级肝病患者和美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0–1患者的一线治疗方案（9, 10）。
由于阿替利珠单抗和贝伐珠单抗出血风险增加，因此患者应在开始治疗前进行静脉曲张结扎术。不推荐移植后 HCC 复发的患者进行免疫治疗，因为刺激宿主免疫系统可能导致更高的排斥率（11）。一种新的方案结合了 替西木单抗（一种抗细胞毒性 T 淋巴细胞蛋白 4[或“CTLA-4”]）和 德巴鲁单抗（一种抗 PD-L1）。在喜马拉雅试验中，曲美木单抗联合度伐利尤单抗比之前的一线索拉非尼单药治疗更能改善生存率（12）。这种组合适用于无法切除的 HCC 患者，并且通常用作无法接受贝伐单抗治疗的 Child-Pugh A 级肝硬化和体能状态极佳患者的替代方案。
治疗参考文献
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肝细胞癌的预防
HBV疫苗可降低肝癌发病率，尤其在高发地区。预防各类病因导致的肝硬化（例如通过慢性丙型肝炎治疗、血色素沉着症早期筛查、代谢综合征的预防与管理，或酒精使用障碍管理）同样有显著作用。
关键点
肝细胞癌常是肝硬化的并发症，在乙肝流行区域最为多见。
如果体检或影像学检查发现肝脏肿大或慢性肝病意外恶化，需考虑肝细胞癌。
根据AFP水平和肝脏的影像学结果诊断肝细胞癌，进行胸部CT平扫，门静脉影像学检查，有时骨扫描以进行肝细胞癌的分期。
如果肿瘤符合米兰标准，则考虑肝移植。
预防包括使用乙肝疫苗和处理引起肝硬化的病因。
