亚急性脑膜炎在数天至数周内发病。慢性脑膜炎持续≥4周。可能的原因包括真菌、Mycobacterium tuberculosis(结核分枝杆菌)、立克次体、螺旋体、Toxoplasma gondii(刚地弓形虫)、HIV（艾滋病毒）、肠道病毒，以及自身免疫性风湿性疾病（例如，系统性红斑狼疮[SLE]、类风湿关节炎[RA]）和癌症。症状和体征类似于其他脑膜炎，但发展更为缓慢。可能会出现颅神经麻痹和梗死（血管炎所致）。诊断需要分析大量脑脊液（CSF），通常通过反复腰椎穿刺或有时通过脑室或脑池穿刺（伴或不伴活检）获得，然后对CSF中的DNA进行下一代测序（如果条件允许）。治疗应针对病因。
（参见脑膜炎概述。）
慢性脑膜炎可持续超过10年。少数情况下，慢性脑膜炎有一个长期的良性的过程，然后会自行好转。
亚急性和慢性脑膜炎可能由多种微生物和状况引起。
亚急性或慢性脑膜炎的主要感染性病因
微生物 | 环境 |
|---|---|
细菌 | |
分枝杆菌：（Mycobacterium tuberculosis，很少为其他分枝杆菌） | — |
螺旋体：莱姆病，梅毒，偶见钩端螺旋体病 | 莱姆病，东海岸，上中西部地区，加利福尼亚州，俄勒冈州 |
Brucella属 | 与牲畜相关 在美国或其他资源丰富国家不常见 |
Ehrlichia属 | 蜱叮咬伤 |
Leptospira属 | 与接触到大鼠，小鼠和其它动物的尿液相关 西方国家少见 |
真菌 | |
Cryptococcus neoformans | 在免疫功能低下的患者中最为常见，尤其见于HIV感染者。 |
C. gattii | 主要是北部太平洋沿岸 似乎广泛分布 |
Coccidioides immitis | 美国西南部地区 |
Histoplasma capsulatum | 美国中部和东部 |
Blastomyces(芽生菌)属 | 主要在美国中部和东部地区 |
Sporothrix(孢子丝菌)属（不常见） | 无特定地域分布，但感染与玫瑰刺或灌木丛相关 |
寄生虫 | |
Toxoplasma gondii | 猫屎，被污染的肉 |
病毒 | |
逆转录病毒：HIV；人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型 | 在已知HIV或危险因素的患者中 |
肠病毒 | 患有先天性免疫缺陷综合征的患者 |
结核性脑膜炎
结核分枝杆菌是在宿主细胞中复制的需氧细菌；因此，对这些细菌的控制在很大程度上取决于T细胞介导的免疫。这些细菌可能在初次或再次活化的感染中感染中枢神经系统（CNS）。在资源丰富的国家，脑膜炎通常是由重新激活的感染引起的。接受免疫抑制剂（如肿瘤坏死因子-α拮抗剂，例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗、依那西普）治疗的患者可能发生再激活。
脑膜症状发展通常需要几天到几个星期，但有可能发展更加迅速或逐渐显现。
典型地，M. tuberculosis(结核分枝杆菌)会导致基底脑膜炎从而导致3个并发症：
这张结核性脑膜炎患者的磁共振成像 (MRI) 扫描显示，脑底部（基底脑膜 [箭头]）和脑干周围有强烈的炎性渗出液。
结核性脑膜炎的诊断可能很困难。可能没有全身性结核的证据。增强CT或MRI检查显示基底脑膜炎症，提示该诊断。
典型情况下，脑脊液（CSF）检查结果包括
混合型细胞增多，淋巴细胞为主
葡萄糖降低
蛋白升高
偶尔，脑脊液首先出现的异常是葡萄糖极度降低。
检测致病微生物往往困难，因为
CSF抗酸染色的敏感性 < 20%，即使使用免疫荧光技术也是如此。
脑脊液分枝杆菌培养敏感性约为70%，且时间长达6周。
脑脊液PCR敏感性为50～70%。
一种称为Xpert MTB/RIF的自动化快速核酸扩增试验已被世界卫生组织（WHO）推荐用于结核性脑膜炎的诊断。该测试可在CSF（脑脊液）标本中检测M. tuberculosis(结核分枝杆菌)DNA和利福平耐药性。带有无反应性对照的皮肤测试或 QuantiFERON-TB Gold 测试可以记录之前接触 结核分枝杆菌的情况；然而，结果可能是阴性的，特别是在老年或免疫抑制患者中。胸部x光片可能显示既往或持续感染的证据（40%至50%的病例），多达三分之二的病例胸部CT呈阳性。
由于结核性脑膜炎病程快速且具有破坏性，加之诊断试验有限，因此应在临床怀疑的基础上开始治疗。目前，世界卫生组织推荐使用抗结核药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇治疗2个月，随后使用异烟肼和利福平治疗6至7个月。如果患者出现昏睡、昏迷或神经系统功能障碍，可加用糖皮质激素（泼尼松或地塞米松）（1）。
螺旋体脑膜炎
莱姆病是一种慢性螺旋体感染，在美国由Borrelia burgdorferi 伯氏疏螺旋体引起，在欧洲则由B. afzelii阿氏疏螺旋体和B. garinii伽氏疏螺旋体引起。莱姆病由硬蜱属蜱虫传播，在美国通常为鹿蜱。在美国，12个州占病例的95％。这些州包括大西洋沿岸中部和东北部沿海州、威斯康星州、加利福尼亚州、俄勒冈州和华盛顿州。高达8%的感染莱姆病的儿童和一些成年人会发展为脑膜炎。脑膜炎可为急性或慢性；通常，其起病比急性病毒性脑膜炎更为缓慢。
诊断线索包括：
曾在森林地带停留或前往流行区旅行（包括欧洲）
游走性红斑或莱姆病的其他症状的病史
单侧或双侧面神经麻痹（常见于莱姆病，但在大多数病毒脑膜炎少见）
视乳头水肿（儿童莱姆病多见，但病毒性脑膜炎罕见）
典型脑脊液表现包括
淋巴细胞性细胞增多
蛋白质中等程度升高
葡萄糖正常
莱姆病的诊断基于酶联免疫吸附试验（ELISA）进行血清学检测，随后通过免疫印迹分析（Western blot）确认。在一些实验室，假阳性率可能高得无法接受。
莱姆脑膜炎的治疗是给予头孢噻肟或头孢曲松维持14天。
临床医生应该记住，在病情严重的患者中，可能伴随无形体病或巴贝斯虫病。
梅毒性脑膜炎
梅毒性脑膜炎较少见;它通常是 脑膜血管梅毒的一个特征。脑膜炎可以为急性或慢性。并发症包括：颅内血管炎（可能导致血栓形成性缺血或梗死），视网膜炎，颅神经麻痹（特别是第七对颅神经）或脊髓炎。
脑脊液表现可能包括
脑脊液细胞增多（通常是淋巴细胞性的）
蛋白升高
低葡萄糖
这些异常可能在晚期HIV感染患者中更为明显。
梅毒性脑膜炎的诊断是基于血清和脑脊液血清学试验，其次通过荧光梅毒螺旋体抗体吸收（FTA-ABS）测试确认。磁共振血管造影及脑血管造影可准确的鉴别实质病变和血管炎。还可对CSF进行非梅毒螺旋体检测，RPR（快速血浆反应素环状卡片试验）和VDRL（性病研究实验室试验）。这些测试旨在检测是否存在梅毒螺旋体暴露的IgG证据。
梅毒性脑膜炎患者治疗采用静脉滴注水剂青霉素，总剂量1200万～2400万单位/天，分次每4小时给药（例如，每4小时200万～400万单位），疗程10～14天。
隐球菌脑膜炎
隐球菌性脑膜炎是西半球慢性脑膜炎最常见的原因也是艾滋病患者最常见的机会性感染。在美国，隐球菌脑膜炎的常见病因为
Cryptococcus neoformans 变种neoformans（血清型D菌株）
C. neoformans var.grubii（血清型A菌株）
C. neoformans var.grubii(格鲁比隐球菌)引起 90% 的隐球菌性脑膜炎病例。C. neoformans(新型隐球菌)可存在于土壤、树木以及鸽子或其他鸟类的排泄物中。由C. neoformans引起的脑膜炎通常发生于免疫功能低下的患者中，但偶尔也发生于无明显基础疾病的患者中。
另一个隐球菌种C. gattii曾在太平洋地区和华盛顿州引起过脑膜炎；它可引起免疫状态正常的人发生脑膜炎。
隐球菌可引起基底脑膜炎，导致脑积水和颅神经麻痹；血管炎相对少见。脑膜症状通常隐匿起病，有时表现为长期的复发和缓解可能发生隐球菌性脑膜炎并持续数月或数年。
典型脑脊液表现为
淋巴细胞性细胞增多
蛋白升高
低葡萄糖
然而，在AIDS晚期或其他免疫功能重度低下的患者中，细胞应答很少甚至缺如。
隐球菌性脑膜炎的诊断基于隐球菌抗原检测和真菌培养。也可以采用印度墨汁涂片（2）。有时，诊断非常困难，可能需要在一段时间内多次检查大量（20~30 mL）CSF。每次都应进行隐球菌抗原和真菌培养检测。
患有新型隐球菌脑膜炎但没有晚期艾滋病毒感染的患者传统上采用5-氟胞嘧啶和两性霉素B的协同联合治疗。隐球菌性脑膜炎和晚期艾滋病毒感染的患者用两性霉素B加氟胞嘧啶（如果耐受），然后用氟康唑治疗。每日使用 200 毫克氟康唑进行维持治疗已被证实对预防复发非常有效（3）。
硬膜外注射甲强龙后继发真菌性脑膜炎
少数情况下，在接受脊髓硬膜外注射甲泼尼龙的患者中会发生真菌性脑膜炎的暴发。在每个病例中，药物由配制药房配制，且药物制备过程中显著违反了无菌技术。
美国的第一次爆发（2002年）导致5例脑膜炎。 最近一次暴发（2012年底和2013年）导致753例脑膜炎、中风、脊髓炎或其它真菌感染相关并发症，导致61人死亡。暴发也发生在斯里兰卡（7例）和明尼苏达（1例）。2002年大多数病例是由Exophiala dermatitidis（皮炎外瓶霉）引起的，2012年和2013年是由Exserohilum rostratum（喙状凸脐孢菌）引起的；少数病例是由Aspergillus（曲霉菌）或Cladosporium（分枝孢子菌）属引起的。
脑膜炎起病隐匿，常合并颅底感染；血管可能会受到影响，从而导致血管炎和中风。 头痛是最常见的症状，其次是认知改变、恶心或呕吐，或发热。症状可能延迟至硬膜外注射后6个月出现。约1/3的患者无脑膜刺激征 。
典型的脑脊液表现为
中性粒细胞增多
蛋白升高
葡萄糖通常降低
对Exserohilum（凸脐蠕孢属）脑膜炎最敏感的检测是脑脊液聚合酶链反应（PCR）检测，可通过美国疾病控制与预防中心（CDC）进行；在少数情况下，诊断可基于培养。
若CSF（脑脊液）中半乳甘露聚糖水平升高，需怀疑Aspergillus(曲霉菌)脑膜炎；诊断依赖于培养。
Exophiala 外瓶霉菌或 Exserohilum 凸脐孢菌属脑膜炎是罕见的，治疗方案不确切。然而，伏立康唑6毫克/千克/天 静脉注射是最初推荐的。药物剂量应该根据血药浓度来调节。在开始治疗后的最初2到3周内，应定期检测肝酶和血钠水平。
预后不确切，适当的治疗并不能保证生存。
其他真菌性脑膜炎
Coccidioides球孢子菌，Histoplasma组织胞浆菌，Blastomyces芽生菌，Sporothrix孢子丝菌，和Candida 念珠菌属都可能会导致类似C. neoformans新型隐球菌脑膜炎的慢性脑膜炎。Coccidioides球孢子菌属局限在美国西南部（主要是犹他州南部，新墨西哥州，亚利桑那州和加利福尼亚）。组织胞浆菌 和 芽生菌 主要发生在美国中部和东部。颅神经缺损是常见的。因此，如果出现亚急性脑膜炎症状的患者曾经居住或旅行于该地区，临床医生应该怀疑相应的真菌病因。
脑脊液典型表现为
淋巴细胞性细胞增多
蛋白升高
低葡萄糖
Candida念珠菌属也可能会导致多形核白细胞增多。
球孢子脑膜炎倾向于抵抗治疗并可能需要使用氟康唑终生治疗。伏立康唑和两性霉素B也可应用。其他真菌脑膜炎的治疗通常采用两性霉素B。
HIV感染患者中的慢性脑膜炎
HIV感染患者中脑膜炎较常见。大部分脑脊液异常源于HIV感染，HIV在感染早期侵入中枢神经系统。脑膜炎和脑膜症状发作常与血清转化一致。脑膜炎可缓解或呈现一个稳定或波动的进程。
然而，在HIV（艾滋病毒）感染患者中，许多其他微生物也可引起慢性脑膜炎。它们包括最常见的 新型隐球菌、结核分枝杆菌、苍白螺旋体和流行地区的粗球孢子菌。中枢神经系统淋巴瘤也会导致HIV感染患者出现类似脑膜炎的症状和体征。
无论病因如何，都可能发生脑实质病变。
癌性脑膜炎
在癌症患者中，肿瘤细胞可能会扩散到脑膜。肿瘤扩散最常见于肺癌或乳腺癌和黑色素瘤患者，但也可能发生在许多其他癌症中。癌性脑膜炎通常是癌症的晚期并发症，如果任何癌症患者出现精神状态改变、脑积水或与颅神经根或脊神经根相关的临床症状，则应予以考虑。
白血病或淋巴瘤（包括原发性中枢神经系统淋巴瘤）患者也可能发生类似的软脑膜受累。
CSF（脑脊液）变化可能是非特异性的（细胞数增多、葡萄糖降低、蛋白质升高）；恶性细胞的检测可能需要多次腰椎穿刺。钆增强MRI（磁共振成像）用于检测神经根或其他结构上的转移性病灶。
治疗主要是针对原发肿瘤，但预后不佳；癌症通常在6个月内复发。
其他慢性脑膜炎病因
少见情况下，其他感染性微生物和一些非感染性疾病（见表）可引起慢性脑膜炎。非感染性因素包括
自身免疫性风湿性疾病包括系统性红斑狼疮（SLE），类风湿性关节炎(RA)和干燥综合征
慢性特发性脑膜炎
少见情况下，慢性（通常为淋巴细胞性）脑膜炎可持续数月甚至数年，但检测不到致病微生物且不会致死。在一些患者中，脑膜炎最终自发痊愈。一般来说，经验性尝试使用抗真菌药物或糖皮质激素是没有好处的。
参考文献
1.World Health Organization.WHO consolidated guidelines on tuberculosis: Module 4: treatment: drug-susceptible tuberculosis treatment.
2.Tai S, Liang C, Tao J, Zhou J.Cryptococcal invasion: a comprehensive case of adrenal and systemic infection amid immunosuppression. BMC Infect Dis.2024;24(1):1119.Published 2024 Oct 8.doi:10.1186/s12879-024-09737-8
3.Rajasingham R, Smith RM, Park BJ, et al: Global burden of disease of HIV-associated cryptococcal meningitis: An updated analysis.Lancet Infect Dis 7(8):873-881, 2017.doi: 10.1016/S1473-3099(17)30243-8
亚急性和慢性脑膜炎的诊断
脑脊液分析
亚急性或慢性脑膜炎患者的临床表现通常是非特异性的。然而，仔细搜索全身性感染或病症，可能对致病原因有一定提示意义。此外，有时危险因素（如，免疫功能低下，HIV感染或其高危因素，近期在流行区停留史），以及偶尔出现的特定神经功能缺损（如特定的脑神经麻痹）可提示特定的致病原因，例如 HIV感染者中的C. neoformans（新型隐球菌）脑膜炎或生活在美国西南部患者的C. immitis（球孢子菌）感染。
典型情况下，CSF（脑脊液）检查结果包括淋巴细胞增多。在许多导致慢性脑膜炎的感染中，脑脊液仅包含少量的微生物，使得病因的鉴别变得困难。因此，基于CSF（脑脊液）结果诊断亚急性或慢性脑膜炎可能需要随时间多次采集足量样本进行检测，特别是用于培养。
CSF分析通常包括
需氧和厌氧细菌培养
分枝杆菌和真菌培养
隐球菌抗原检测
疑似病原的抗原或血清学检测
特殊染色（如抗酸染色，墨汁染色）
细胞学检查
如果可行，下一代（宏基因组）测序技术可用于对大量核酸片段进行快速测序，从而鉴定出CSF（脑脊液）中原本无法检测的病原体。
如果临床医生怀疑结核性脑膜炎，可以使用一种名为Xpert MTB/RIF（结核分枝杆菌及利福平耐药基因检测）的自动化检测，该检测已被世界卫生组织（WHO）推荐用于结核性脑膜炎的诊断。该检测可检测脑脊液标本中的Mycobacterium tuberculosis（结核分枝杆菌 ）DNA。带有无反应性对照的皮肤试验或结核菌素干扰素释放试验（QuantiFERON-TB Gold）可以记录之前是否暴露于结核分枝杆菌；然而，结果可能是阴性的，特别是在老年或免疫抑制患者中。胸部X线检查可能显示既往或持续感染的证据，多达三分之二的病例胸部CT呈阳性。
如果脑脊液检查结果未能提供诊断，且脑膜炎导致患病或病情进展，则需要进行更具侵入性的检查（如脑池或脑室穿刺、活检）。偶尔，当腰椎脑脊液结果为阴性时，可从脑室或脑池脑脊液中分离出病原体。
可进行MRI或CT检查以定位局灶性炎症区域以便进行活检；盲目脑膜活检的阳性率极低。
亚急性或慢性脑膜炎的治疗
病因治疗
亚急性或慢性脑膜炎的治疗需针对病因（分枝杆菌、螺旋体和真菌性脑膜炎的治疗见上文；其他病因的治疗见手册其他章节）。
关键点
考虑风险因素（例如，在流行地区所持续的时间，HIV感染或危险因素，免疫功能低下，自身免疫风湿性疾病），以帮助识别可能的病因。
仔细检查全身性感染或疾病可以提供诊断。
脑脊液分析可能需要多次采集样本，因为脑脊液中致病微生物可能很少；有时诊断需要脑池或脑室穿刺和/或活检。
对因治疗。
