α-1抗胰蛋白酶缺乏症是一种先天性疾病，患者缺乏一种主要的肺部抗蛋白酶，即α-1抗胰蛋白酶，这会导致蛋白酶介导的组织破坏增加，并引发成人肺气肿。 异常的alpha-1抗胰蛋白酶在肝内沉积可导致儿童和成人的肝脏疾病。血清α1-抗胰蛋白酶水平<11 mmol/L（<80 mg/dL）支持该诊断。应通过特定基因型或表型的检测来确认诊断。 治疗措施为戒烟、使用支气管舒张剂、早期治疗感染，以及在某些病例中采取alpha1-抗胰蛋白酶替代治疗。严重的肝病需要肝移植。其预后主要与肺损伤程度有关。
alpha1-抗胰蛋白酶缺乏的病理生理学
alpha-1抗胰蛋白酶是一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂（一种抗蛋白酶），其主要作用是保护肺脏免受蛋白酶介导的组织破坏。大部分α-1抗胰蛋白酶由肝细胞和单核细胞合成，并通过循环被动扩散进入肺部；其次，部分由肺泡巨噬细胞和上皮细胞产生。循环α-1抗胰蛋白酶的蛋白质构象（及功能）和数量由亲本等位基因的共显性表达决定；已鉴定出>140种不同的等位基因，并已根据蛋白酶抑制剂(PI*)表型（1）进行了描述（见表）。
肝脏
某些变异的等位基因遗传引起alpha-1抗胰蛋白酶分子构象改变，导致其在肝细胞内聚合并滞留。肝细胞内积聚的异常α-1抗胰蛋白酶分子使10%~15%的病人出现新生儿胆汁淤积性黄疸；其余病人或许能够降解异常蛋白，但确切的保护机制不明确（2）。约20%的新生儿期肝脏受累病人在儿童期发生肝硬化。约10%的儿童期无肝脏病变者成人后发生肝硬化。尸检系列发现，大约三分之一的受累成年人可能有肝硬化（3）。肝脏受累增加了肝癌的风险。
肺部
在肺内，alpha-1抗胰蛋白酶缺乏增加了中性粒细胞弹性蛋白酶的活性，促进组织破坏导致肺气肿（特别是在吸烟者，因为香烟烟雾也增加蛋白酶活性）。alpha1-抗胰蛋白酶缺乏引起的COPD估计占所有慢性阻塞性肺疾病（COPD）病例的1%~2%。α-1抗胰蛋白酶缺乏症最常导致早期肺气肿；吸烟者比不吸烟者更早出现肺部受累的症状和体征，但肺部受累在25岁以下的患者中罕见。某些支气管扩张的病人患有 alpha1-抗胰蛋白酶缺乏症。
其他组织
病理生理学参考文献
1.Mróz J, Pelc M, Mitusińska K, Chorostowska-Wynimko J, Jezela-Stanek A.Computational Tools to Assist in Analyzing Effects of the SERPINA1 Gene Variation on Alpha-1 Antitrypsin (AAT). Genes (Basel).2024;15(3):340.doi:10.3390/genes15030340
2.American Thoracic Society; European Respiratory Society: American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 168(7):818–900, 2003.doi:10.1164/rccm.168.7.818
3.Fairbanks KD, Tavill AS.Liver disease in alpha 1-antitrypsin deficiency: a review. Am J Gastroenterol 2008;103(8):2136-2142.doi:10.1111/j.1572-0241.2008.01955.x
alpha1-抗胰蛋白酶缺乏的分类
正常的PI表型是PI*MM。超过95%的严重α1-抗胰蛋白酶缺乏并肺气肿的患者是Z等位基因纯合子（PI*ZZ） ）。人群中的发病率为1/2000~1/10,000 (1)。大多数患者是北欧血统的人；Z 等位基因在亚洲血统和非洲血统的人中很少见。
尽管肺气肿在 Z 等位基因纯合的患者中很常见，但许多不吸烟且 PI*ZZ 纯合的患者不会患上肺气肿；患上肺气肿的患者通常有 COPD 家族病史。吸烟且 PI*ZZ 纯合子的人的预期寿命比不吸烟且 PI*ZZ 纯合子的人短。不吸烟的 PI*ZZ 纯合子人群的预期寿命比 PI*MM 人群低，无论他们是否吸烟。如果吸烟，PI*MZ杂合子人群随时间推移出现第一秒用力呼气容积（FEV1）快速下降的可能性，比普通人群更高。
其他罕见表型包括 PI*SZ 和 2 种不表达等位基因的 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症，即 PI*Z-null 和 PI*null-null（见表格 ）。 null表型患者血清中几乎检测不到alpha1-抗胰蛋白酶。在患有罕见突变的患者中，可能出现功能异常但血清水平正常的α-1抗胰蛋白酶。
alpha1-抗胰蛋白酶缺乏症的表型表达
表型 | 血清alpha1-抗胰蛋白酶水平* | 患肺气肿的风险 |
|---|---|---|
PI*ZZ | 20–45 mg/dL（2.5–7 μmol/L） | 高 |
PI*MZ | 90–210 mg/dL（17–33 μmol/L） | 轻微升高 |
PI*SZ | 75–120 mg/dL（8–16 μmol/L） | 轻度升高 |
PI*SS | 100–200 mg/dL（15–33 μmol/L） | 轻微升高 |
PI*MM | 150–350 mg/dL（20–48 μmol/L） | 正常 |
* 给出的血清水平是使用典型的商业标准（mg/dL）和美国登记处使用的纯化标准（micromol/L）测量的。 | ||
Data from American Thoracic Society; European Respiratory Society: American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 168(7):818–900, 2003.doi:10.1164/rccm.168.7.818 | ||
分类参考
1.Ali-Munive A, Leidy P, Proanos NJ, et al.Prevalence of genetic mutations in alpha-1 antitrypsin deficiency (aatd) in patients with chronic obstructive pulmonary disease in Colombia. BMC Pulm Med 2023;23(1):156.doi:10.1186/s12890-023-02453-0
α-1抗胰蛋白酶缺乏症的症状和体征
肝脏受累的婴儿在出生后一周内出现胆汁淤积性黄疸和肝肿大；黄疸常在2~4月龄时消退。肝硬化可出现于儿童期或成年后（肝硬化和肝细胞癌的症状和体征在本手册的其他章节讨论）。
患有肺气肿的成人，症状和体征与COPD一致，包括呼吸困难、咳嗽、喘息及呼气相延长。
患者肺部病变的严重程度在不同表型患者之间差异很大，并且和吸烟情况及其他因素有关。一些吸烟且 PI*ZZ 纯合子的患者的肺功能保存良好。一些 PI*ZZ 纯合子但不吸烟的患者肺功能可能会严重受损。人口调查中发现的 PI*ZZ 纯合子（即没有症状或肺部疾病的人）的肺功能往往比因患有肺部疾病而确诊的患者更好，无论他们是否吸烟。气流阻塞多见于伴有哮喘、反复呼吸道感染、职业性粉尘暴露及有肺病家族史的男性患者。
脂膜炎是皮下软组织的炎症性疾病，表现为质硬、触痛、皮色改变的斑块或结节，典型者位于下腹部、臀部和大腿。
α-1抗胰蛋白酶缺乏症的诊断
血清alpha1-抗胰蛋白酶水平
基因分型
有下列表现者应怀疑alpha1-抗胰蛋白酶缺乏症
45 岁之前患肺气肿的吸烟者
不吸烟且无职业暴露史、在任何年龄患肺气肿的人
胸片主要表现为下肺气肿者
有肺气肿或无法解释的肝硬化家族史者
有alpha-1-抗胰蛋白酶缺乏症家族史者
有脂膜炎者
有黄疸或肝酶升高的新生儿
有无法解释的支气管扩张或肝脏疾病者
筛查通常通过基因分型完成。诊断通过检测血清α-1抗胰蛋白酶水平来确认：若采用放射免疫扩散法测量，水平 < 80 mg/dL（<15 μmol/L）；若采用比浊法测量，水平 < 50 mg/dL（ (<9 μmol/L）(1)。
诊断参考文献
1.American Thoracic Society; European Respiratory Society: American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 168(7):818–900, 2003.doi:10.1164/rccm.168.7.818
α-1抗胰蛋白酶缺乏症的治疗
支持治疗
对于肺部疾病，常采用alpha1-抗胰蛋白酶替代治疗
肺部疾病的治疗采用纯化的人α1-抗胰蛋白酶，该治疗可使通过放射免疫扩散法测得的血清α1-抗胰蛋白酶水平维持在目标保护水平80 mg/dL（正常值的35%）以上。
因为肺气肿使肺结构永久改变，治疗无法修复已破坏的肺结构或改善肺功能，但可以阻止病变进展。该治疗费用昂贵，仅适用于不吸烟且具有 2 个异常等位基因、肺功能轻度至中度异常、并通过低血清 α-1 抗胰蛋白酶水平确诊的患者。不适用于病情严重者，以及一个或两个等位基因正常者。
戒烟、使用支气管舒张剂、早期治疗肺部感染对于有肺气肿的alpha1-抗胰蛋白酶缺乏症病人尤其重要。
对于年龄 < 60岁且肺功能严重受损者，应考虑肺移植。
采用肺减容术治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症相关的肺气肿仍有争议；其疗效不如非α-1抗胰蛋白酶缺乏症的患者。
肝脏病变的治疗主要是支持治疗。肝脏病变是由酶加工异常而非酶缺乏引起的，因此酶替代治疗无效。肝衰竭病人可采用肝移植。
脂膜炎的治疗尚无定论。已使用过氨苯砜、皮质类固醇和四环素（1）。
治疗参考文献
1.Franciosi AN, Ralph J, O'Farrell NJ, et al: Alpha-1 antitrypsin deficiency-associated panniculitis. J Am Acad Dermatol 87(4):825–832, 2022.doi:10.1016/j.jaad.2021.01.074
α-1抗胰蛋白酶缺乏症的预后
关键点
如果患者有不明原因肺气肿、肝脏疾病（尤其是新生儿）、脂膜炎，或支气管扩张症，应高度怀疑alpha1抗胰蛋白酶缺乏症
使用基因分型进行筛查，并通过检测血清α-1抗胰蛋白酶水平 < 80 mg/dL（ <15 μmol/L）来确认诊断。
采用纯化的人α-1抗胰蛋白酶治疗特定患者（即不吸烟、两个等位基因均异常、肺功能轻至中度异常且血清α-1抗胰蛋白酶水平低的患者）。
如果出现肝功能衰竭，可考虑肝移植。
