alpha-1抗胰蛋白酶缺乏是肺部先天性缺乏一种主要的抗胰蛋白酶，即alpha-1抗胰蛋白酶，这将导致蛋白酶介导的组织破坏增加和成人肺气肿。 异常的alpha-1抗胰蛋白酶在肝内沉积可导致儿童和成人的肝脏疾病。血清alpha-1抗胰蛋白酶水平<11mmol/L（<80mg/dL）可确诊。 治疗措施为戒烟、使用支气管舒张剂、早期治疗感染，以及在某些病例中采取alpha1-抗胰蛋白酶替代治疗。严重的肝病需要肝移植。其预后主要与肺损伤程度有关。
alpha1-抗胰蛋白酶缺乏的病理生理学
alpha-1抗胰蛋白酶是一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂（一种抗蛋白酶），其主要作用是保护肺脏免受蛋白酶介导的组织破坏。 大部分alpha-1抗胰蛋白酶由肝细胞及单核细胞合成，并通过循环被动扩散入肺；其次，部分由肺泡巨噬细胞和上皮细胞产生。 循环血液中，alpha-1抗胰蛋白酶的蛋白构象（及其功能）和数量由亲代等位基因的共显性表达决定；已通过蛋白酶抑制剂（PI*）表型鉴定和描述出超过90种不同的等位基因。
肝脏
某些变异的等位基因遗传引起alpha-1抗胰蛋白酶分子构象改变，导致其在肝细胞内聚合并滞留。肝细胞内积聚的异常alpha1-抗胰蛋白酶分子使10%~20%的病人出现新生儿胆汁淤积性黄疸；其余病人或许能够降解异常蛋白，但确切的保护机制不明。约20%的新生儿期肝脏受累病人在儿童期发生肝硬化。约10%的儿童期无肝脏病变者成人后发生肝硬化。肝脏受累增加了肝癌的风险。
肺部
在肺内，alpha-1抗胰蛋白酶缺乏增加了中性粒细胞弹性蛋白酶的活性，促进组织破坏导致肺气肿（特别是在吸烟者，因为香烟烟雾也增加蛋白酶活性）。alpha1-抗胰蛋白酶缺乏引起的COPD估计占所有慢性阻塞性肺疾病（COPD）病例的1%~2%。 alpha1-抗胰蛋白酶缺乏最常引发早期肺气肿，吸烟者肺部受累的症状体征比不吸烟者出现更早，但二者均极少在25岁以前发病。某些支气管扩张的病人患有 alpha1-抗胰蛋白酶缺乏症。
其他组织
alpha1-抗胰蛋白酶缺乏的分类
正常的PI表型是PI*MM。 超过95%的严重α1-抗胰蛋白酶缺乏并肺气肿的患者是Z等位基因纯合子（PI*ZZ），其α1-抗胰蛋白酶水平约为30~40mg/dL（5~6micromol/L）。人群中的发病率为1/1500~1/5000。大多为北欧裔的白种人，在亚洲人和黑色人种中Z等位基因极少见。虽然在PI*ZZ病人中常见肺气肿，但许多不吸烟且为PI*ZZ的患者即使有典型的COPD家族史也未出现肺气肿。PI*ZZ吸烟者的预期寿命较PI*ZZ非吸烟者短，而PI*ZZ非吸烟者的预期寿命又短于PI*MM的非吸烟者和吸烟者。 与正常人相比，不吸烟的PI*MZ杂合子的FEV1随年龄快速下降的可能性更高。
其他罕见表型有PI*SZ和两种等位基因不表达的类型：PI*Z-null及PI*null-null（见表 alpha-1胰蛋白酶缺乏症的表型表现）。 null表型患者血清中几乎检测不到alpha1-抗胰蛋白酶。 罕见突变者的血清alpha1-抗胰蛋白酶水平正常但无功能。
alpha1-抗胰蛋白酶缺乏症的表型表达
表型 | 血清alpha1-抗胰蛋白酶水平* | 患肺气肿的风险 |
|---|---|---|
PI*ZZ | 20~45mg/dL（2.5~7 micromol/L） | 高 |
PI*MZ | 90~210mg/dL（17~33 micromol/L） | 轻微升高 |
PI*SZ | 75~120mg/dL（8~16 micromol/L） | 轻度升高 |
PI*SS | 100~200mg/dL（15~33 micromol/L） | 轻微升高 |
PI*MM | 150~350mg/dL（20~48 micromol/L） | 正常 |
* 给出的血清水平是使用典型的商业标准（mg/dL）和美国登记处使用的纯化标准（micromol/L）测量的。 | ||
数据来自 American Thoracic Society; European Respiratory Society: American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 168(7):818–900, 2003.doi:10.1164/rccm.168.7.818 | ||
alpha1-抗胰蛋白酶缺乏的症状和体征
肝脏受累的婴儿在出生后一周内出现胆汁淤积性黄疸和肝肿大；黄疸常在2~4月龄时消退。肝硬化可出现于儿童期或成年后（肝硬化的症状体征和 肝细胞肝癌 在本手册的其他章节讨论）。患有肺气肿的成人，症状和体征与COPD一致，包括呼吸困难、咳嗽、喘息及呼气相延长。
患者肺部病变的严重程度在不同表型患者之间差异很大，并且和吸烟情况及其他因素有关。有些PI*ZZ吸烟者的肺功能可保持正常，而有些PI*ZZ非吸烟者的肺功能可严重受损。无论是否吸烟，人群普查中发现的PI*ZZ者（即无临床症状和肺部疾病者）的肺功能普遍好于有肺部疾病的PI*ZZ者。气流阻塞多见于伴有哮喘、反复呼吸道感染、职业性粉尘暴露及有肺病家族史的男性患者。
脂膜炎是皮下软组织的炎症性疾病，表现为质硬、触痛、皮色改变的斑块或结节典型者位于下腹部、臀部或大腿。
alpha1-抗胰蛋白酶缺乏的诊断
血清alpha1-抗胰蛋白酶水平
基因表型
有下列表现者应怀疑alpha1-抗胰蛋白酶缺乏症
45岁前出现肺气肿的吸烟者
任何年龄出现肺气肿而无职业性暴露的非吸烟者
胸片主要表现为下肺气肿者
有肺气肿或无法解释的肝硬化家族史者
有alpha-1-抗胰蛋白酶缺乏症家族史者
有脂膜炎者
有黄疸或肝酶升高的新生儿
有无法解释的支气管扩张或肝脏疾病者
筛选通常通过基因分型完成。放射免疫扩散法测得血清alpha1-抗胰蛋白酶水平<80mg/dL（<15micromol/L）或比浊法测得血清alpha1-抗胰蛋白酶水平<50mg/dL（<9micromol/L），诊断即可确立。
alpha1-抗胰蛋白酶缺乏的预后
alpha1-抗胰蛋白酶缺乏的治疗
支持治疗
对于肺部疾病，常采用alpha1-抗胰蛋白酶替代治疗
肺部疾病的治疗采用纯化的人源α1-抗胰蛋白酶（60mg/kg静脉注射大于45~60分钟，每周1次；或250mg/kg静脉注射4~6小时，每月1次【仅限于合用】），可维持血清α1-抗胰蛋白酶水平高于80mg/dL（正常值的35%）的目标保护性水平。因为肺气肿使肺结构永久改变，治疗无法修复已破坏的肺结构或改善肺功能，但可以阻止病变进展。 治疗费用较高，故仅用于有两个异常等位基因，肺功能轻至中度异常，血清alpha1-抗胰蛋白酶水平低的、确诊的不吸烟患者。不适用于病情严重者，以及一个或两个等位基因正常者。
戒烟、使用支气管舒张剂、早期治疗肺部感染对于有肺气肿的alpha1-抗胰蛋白酶缺乏症病人尤其重要。
对小于 < 60岁且病情危重者，应考虑肺移植。采用肺减容术治疗α1-抗胰蛋白酶缺乏的肺气肿仍有争议；治疗效果不如没有α-1抗胰蛋白酶缺乏症的患者。
肝脏病变的治疗主要是支持治疗。肝脏病变是由酶加工异常而非酶缺乏引起的，因此酶替代治疗无效。肝衰竭病人可采用肝移植。
脂膜炎的治疗尚无定论。糖皮质激素、抗疟药、四环素均有应用。
关键点
如果患者有不明原因肺气肿、肝脏疾病（尤其是新生儿）、脂膜炎，或支气管扩张症，应高度怀疑alpha1抗胰蛋白酶缺乏症
使用基因分型进行诊断并使用血清 α-1 抗胰蛋白酶水平进行确认 < 80 毫克/分升 (< 15 微摩尔/升）。
采用纯化的人alpha1-抗胰蛋白酶治疗特定患者（两个等位基因均异常，肺功能轻至中度异常，血清alpha1-抗胰蛋白酶水平低的不吸烟患者）。
如果出现肝功能衰竭，可考虑肝移植。
