哮喘

流行病学参考

1. 1.Pate CA, Zahrn HS, Qin X, et al: Asthma Surveillance — United States, 2006–2018.MMWR Surveill Summ 70(No. SS-5):1–32, 2021.doi: 10.15585/mmwr.ss7005a1

2. 2.Centers for Disease Control and Prevention: CDC Healthy Schools: Asthma.Updated June 14, 2021.Accessed January 21, 2022.

3. 3.Allergy and Asthma Foundation of America: Cost of asthma on society.Accessed January 21, 2022.https://www.aafa.org/cost-of-asthma-on-society

4. 4.Peters U, Dixon AE, Forno E: Obesity and asthma.J Allergy Clin Immunol 141(4):1169–1179, 2018.doi: 10.1016/j.jaci.2018.02.004

反应性气道功能不全综合征（RADS）和刺激性物质诱导的哮喘

反应性气道功能不全综合征（RADS）是一种快速发作（数分钟至数小时，但不超过24小时）的哮喘样综合征，

• 发生于没有哮喘病史的人

• 在单次特定的吸入并暴露于大量刺激性气体或颗粒之后发作

• 持续≥3个月

涉及的物质很多，包括氯气、氮氧化物和挥发性有机化合物（如来自油漆、溶剂、粘合剂的物质）。暴露事件通常对患者来说是显而易见的，特别是当症状几乎立即开始时。

刺激物诱发的哮喘是指多次或长期吸入高浓度刺激物后产生类似的持续性哮喘样反应。表现有时更为隐蔽，与吸入暴露的联系只有在回顾时才清楚。

RADS和慢性刺激物诱发的哮喘在临床表现上与哮喘有很多相似之处（如喘息、呼吸困难、咳嗽、存在气流受限、支气管高反应性），并且对支气管扩张剂和通常对皮质类固醇有显著反应。与哮喘不同，对吸入物质的反应并不是IgE介导的过敏反应；低水平暴露不会引起RADS或刺激物诱发的哮喘。但是，反复接触引发剂可能会引发其他症状。

哮喘的诱发因素

哮喘发作的常见诱发因素包括：

• 环境和职业过敏原（大量）

• 冷干空气

• 感染

• 运动

• 吸入性刺激物

• 情绪

• 阿司匹林和其他非甾体抗炎药物 (NSAIDs)

• 胃食管反流病

感染性诱发物，在幼儿主要包括呼吸道合胞病毒、鼻病毒和副流感病毒感染；在年长儿童和成人中，上呼吸道感染（尤其是鼻病毒）和肺炎是常见的感染诱发因素。运动也能诱发哮喘，尤其是在寒冷或干燥的环境中；冷空气本身也会引发症状。吸入性刺激物，如空气污染、香烟烟雾、香水和清洁产品，也可引发哮喘患者的症状。（与反应性气道功能障碍综合征和慢性刺激物诱发的哮喘相比，吸入刺激物引发哮喘恶化是通过诱导 T2 反应来实现的。）情绪，如焦虑、愤怒和兴奋，有时会诱发哮喘加重。

在多达30%的重症哮喘病人和＜10%的哮喘患者中，阿司匹林是一种诱发因素。阿司匹林敏感型哮喘通常伴有鼻息肉和鼻窦充血，这种疾病也被称为Samter's triad(哮喘、鼻息肉、对阿司匹林和非甾体抗炎药敏感)。

胃食管反流病（GERD）是某些哮喘患者的常见诱发因素，可能通过食管酸诱发的反射性支气管收缩或酸的微量吸入。然而，治疗无症状的胃食管反流病（例如，使用质子泵抑制剂）似乎并不能改善哮喘的控制。

过敏性鼻炎常并发哮喘，现在尚不清楚这两种疾病是否是同一种过敏过程的不同表现抑或过敏性鼻炎只是独立的哮喘诱发因素。

病理生理反应

出现诱发因素时，肺部发生可逆性气道狭窄和非均一性通气。在狭窄气道远端的肺区，相对灌注超过相对通气；因此，肺泡氧张力下降，肺泡二氧化碳张力上升。通常，这种局部缺氧和高碳酸血症会触发代偿性肺血管收缩以适应局部通气和灌注。 然而，由于前列腺素的血管舒张作用在哮喘急性加重期被上调，因此这些补偿机制在哮喘加重期失效。大多数患者能通过过度通气来代偿，但在严重急性加重时，弥漫性支气管收缩导致严重的气体陷闭，呼吸肌处于明显的机械不利状态，从而使呼吸功增加。在这种情况下，低氧血症加重，PaCO₂升高。 呼吸性酸中毒和代谢性酸中毒，如果不给予适当治疗，可导致呼吸心跳骤停。

严重程度

严重程度是疾病发生的内在强度（如，严重程度见表对哮喘严重程度的分类）。严重程度通常只能在治疗开始前直接评估，因为根据定义，对治疗反应良好的患者症状很少。哮喘按严重程度可分为：

• 间歇状态

• 轻度持续

• 中度持续

• 重度持续

必须明白严重程度分类并不能预测患者发生急性加重时的严重程度。例如，轻度哮喘患者可能长期无症状或症状轻微且肺功能正常，但也可能发生严重的、危及生命的急性加重。

控制

控制是指治疗后疾病症状、损害及风险达到最小的状态。控制是患者接受治疗时的重要评价指标。无论疾病严重程度如何，获得良好的控制是哮喘治疗的目标。哮喘控制水平分为：

• 完全控制

• 部分控制

• 未控制

通过损害程度及风险评价哮喘患者的严重程度及控制水平（见表 哮喘严重程度分类、哮喘控制水平分类）。

损害程度

损害指患者的症状及功能受限的频率及强度(见表 哮喘严重程度的分类)。评估损伤使用与严重程度相似的标准进行，但与严重程度的不同在于损伤评估强调症状和功能限制，而不是疾病过程的内在强度。肺功能或生理、客观损害可以通过肺活量测定法测量，主要是1秒用力呼气量（FEV1）和FEV1占用力肺活量（FVC）的比值，这与哮喘控制的主观成分（比如包括症状和临床表现）密切相关

• 症状的发生频率

• 夜间憋醒频率

• 使用短效beta2受体激动剂缓解症状的频率

• 正常生活受限的频率

风险

风险是指未来急性发作或肺功能降低的可能性以及发生药物副作用的风险。风险主要通过长期的肺功能及临床指标（见下）评价：

• 需要口服糖皮质激素的频率

• 需要住院

• 需要入住重症监护病房（ICU）

• 需要插管

肺功能测定

疑有哮喘者应进行 肺功能检查 来确定和量化气道阻塞的严重性和可逆程度。肺功能结果的质量与患者用力程度有关，因此在测试前需要对患者进行指导。如果安全的话，应在测试前停用支气管扩张剂：短效β2受体激动剂（如沙丁胺醇）停用8小时；异丙托溴铵停用24小时；茶碱停用12至48小时；长效β2受体激动剂（如沙美特罗和福莫特罗）停用48小时；噻托溴铵停用1周。

应在吸入短效支气管扩张剂前后进行肺量测定。在吸入支气管扩张剂前出现的气流受限体征包括第一秒用力呼气量（FEV1）降低和FEV1对用力肺活量的比值（FEV1/FVC）降低。由于气体潴留，FVC也可下降；此外，肺容积测量显示残气量和（或）功能残气量增加。支气管扩张剂治疗后，FEV1较基线改善 >12%或较预计值增加 ≥10%，可证实存在可逆性气道阻塞，但即使没有这一发现，也不应排除试用长效支气管扩张剂。

流速-容量曲线也可用于诊断声带功能障碍——一种与哮喘类似的可引起上气道阻塞的常见病因。但是，应该注意的是声带功能障碍是间歇性的，流速容量曲线正常也不能排除这种情况。

支气管激发试验，为吸入乙酰甲胆碱（或替代物，如吸入组胺、腺苷、缓激肽，或运动试验）激发气道收缩，用于肺功能和流速－容量环正常的可疑哮喘病人、可疑咳嗽变异性哮喘，前提是无禁忌症。禁忌症包括FEV1 < 1 L或< 50%预计值、近期心肌梗死或卒中，以及严重高血压（收缩压> 200 mm Hg；舒张压> 100 mm Hg）。激发试验后FEV1下降>20%支持哮喘的诊断。 但在对其他疾病如COPD作刺激性试验时，FEV1也可能出现用药后的反应性下降。如果 FEV1 在激发试验的最后降低<20%，不太可能存在哮喘。

其他试验

其他试验可能对一些疾病诊断有帮助：

• 一氧化碳弥散功能测定（DLCO）

• 胸部X线检查

• 过敏试验

• 呼出气一氧化氮（FeNO）

DLCO检测有助于区分哮喘和COPD。哮喘时结果正常或升高，而在COPD时结果常降低，尤其是肺气肿患者。

胸片可帮助除外引起哮喘的某些病因或排除其他诊断，如心衰或肺炎。哮喘时胸片多为正常，但也可呈现过度充气或节段性肺不张，后者是粘液栓的一种表现。对于渗出影，尤其那些呈游走性并伴有中央支气管扩张的，提示变应性支气管肺曲霉病。

过敏试验适用于那些病史提示有过敏诱因的儿童（特别是过敏性鼻炎），因为这些儿童可能受益于免疫治疗。对于病史提示在避免过敏原后症状减轻的成年患者和那些考虑用抗IgE抗体治疗的患者也考虑进行该检查。皮肤试验和通过放射性过敏原吸附试验（RAST）测定过敏原特异性IgE，可以明确特异性激发因素。

血液检查可能是必要的。血嗜酸性粒细胞升高（> 400个细胞/µL [> 0.4 × 10⁹ /L]）和非特异性IgE水平升高提示过敏性哮喘，但对诊断既不敏感也不特异。此外，一些研究表明，嗜酸性粒细胞水平也可能随其他因素而每天变化（1)。一般来说，早上血嗜酸性粒细胞水平较高，下午采集样本时可能出现嗜酸性粒细胞计数假性偏低。

对于年龄≥5岁的患者，当哮喘诊断不明确时，尤其是儿童，呼出气一氧化氮分数（FeNO）可用于评估，并可作为监测疾病严重程度和治疗效果的生物标志物(2)。FeNO 水平 > 50 ppb 与过敏性气道炎症一致，支持哮喘诊断。水平 < 25 ppb 则更符合其他诊断。25 到 50 ppb 之间的水平是不确定的。

较少应用痰中嗜酸性粒细胞升高来评价病情，因痰中发现大量嗜酸性粒细胞只能提示哮喘，既不敏感也不特异。

用价格便宜的手持式峰流速仪测量呼气峰流速（PEF）被推荐用于在家中监测病情严重性以及指导治疗。

临床计算器

呼气峰流速预计值

急性发作的评估

可根据临床症状评估哮喘急性发作的患者，但有时仍需进行某些测定：

• 脉搏血氧饱和度

• 有时呼气峰流速(PEF)测定

• FeNO

哮喘加重的治疗决定主要基于对体征和症状的评估。PEF检测有助于判断病情恶化的严重程度，但最常用于监测门诊患者的治疗反应。PEF 值应根据患者的个人最佳值来解读，即使在病情控制同样良好的患者中，此最佳值也可能差异很大。低于基线值的15%～20％提示明显加重。如果不知道基线值，可以使用基于年龄，身高和性别预测PEF百分比，但准确度不如与患者的个人最佳状况进行比较。

虽然肺量计检查（如 FEV1）比 PEF 能更准确地反映气流情况，但在大多数紧急门诊和急诊科环境中并不实用。它可用于门诊治疗监测，或在需要客观指标时使用（例如，当病情恶化程度比患者自觉症状更严重，或患者未察觉恶化时）。

对大多数急性发作的患者不需做胸片，但对有症状或体征提示肺炎、气胸或纵隔气肿者可进行胸片检查。

应行动脉或静脉血气分析，对于有明显呼吸窘迫或呼吸衰竭症状和体征的患者。

呼出气一氧化氮分数测量已被提议作为评估病史或临床表现混乱不清患者哮喘控制的辅助手段。尚未确立明确的临界值；然而，基于 FeNO 的治疗效果和依从性监测已显著降低了急性发作的频率。关于服用免疫调节药物的患者使用 FeNO 的数据有限（2）。

诊断参考

1. 1.Gibson PG: Variability of blood eosinophils as a biomarker in asthma and COPD.Respirology 23(1):12–13, 2018.doi: 10.1111/resp.13200

2. 2.Expert Panel Working Group of the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) administered and coordinated National Asthma Education and Prevention Program Coordinating Committee (NAEPPCC), Cloutier MM, Baptist AP, et al: 2020 Focused Updates to the Asthma Management Guidelines: A Report from the National Asthma Education and Prevention Program Coordinating Committee Expert Panel Working Group.J Allergy Clin Immunol 146(6):1217–1270, 2020. doi: 10.1016/j.jaci.2020.10.003

控制诱发因素

通过用合成纤维枕头、不透水床垫套，经常用热水洗床单、枕套和毯子可能会控制一些患者的诱发因素。理想情况下，应至少从卧室中去除软垫家具、软玩具、地毯、窗帘和宠物，以减少尘螨和动物皮屑。对于地下室和其他通风不良、潮湿的房间应使用除湿器来减少霉菌的滋生。房屋蒸汽处理可减少尘螨过敏原。清扫房屋和根除蟑螂尤为重要。虽然在城市环境中控制诱发因素更难，但这些措施仍很重要。

高效粒子空气（HEPA）吸尘器和过滤器可减轻症状，但对改善肺功能和减少药物需求量的作用并未得到证实。

亚硫酸盐敏感的患者应避免含亚硫酸盐的食物（如某些酒和沙拉酱）。

尽可能避免或控制一些非过敏性诱发因素，如吸烟、强烈气味、刺激性烟尘、冷空气、高湿度。限制与病毒性上呼吸道感染患者的接触也很重要。但是，运动诱发的哮喘不能通过避免运动来治疗，因为运动对健康很重要。相反，应在运动前预防性使用短效支气管扩张剂，并在运动期间或运动后根据需要（使用急救吸入器）；如果运动诱发的症状对急救吸入器无效，或每日或更频繁地发生，则应开始控制性治疗（参见哮喘管理步骤表中的第2步及以上）。

阿司匹林敏感型哮喘患者在需要止痛药时，可以使用对乙酰氨基酚、胆碱水杨酸镁或高选择性非甾体抗炎药（如塞来昔布）。

哮喘是使用非选择性β受体阻滞剂（如普萘洛尔、噻吗洛尔、卡维地洛、纳多洛尔、索他洛尔）的相对禁忌证，包括局部制剂，但心脏选择性药物（如美托洛尔、阿替洛尔）可能没有不良影响。

药物治疗

治疗哮喘和哮喘急性发作的常见药物分类包括：

• 支气管扩张剂（β或β-2肾上腺素受体激动剂、抗胆碱能药）

• 糖皮质激素

• 白三烯调节剂

• 肥大细胞膜稳定剂

• 甲基黄嘌呤

• 免疫调节剂

这几类药物（见表 治疗慢性哮喘的药物）用药形式包括吸入、口服、皮下或静脉注射，吸入方式包括气雾和干粉吸入。气雾吸入常通过储雾罐或手持定量雾化器促进药物在气道（而不是咽部）沉积；建议患者用后洗净并干燥储雾罐以防止细菌污染。此外，气雾剂型的使用需要协调按压吸入器（药物释放）与吸气动作；而粉剂型则减少了对协调性的要求，因为药物仅在患者吸气时才被释放。具体细节见哮喘的药物治疗。

支气管热成形术

支气管热成形术是一种支气管镜技术，通过装置将局部控制的射频波传递到气道而施加热能。热能减少了哮喘发生时气道平滑肌的重塑量（从而减少了平滑肌的质量）。在经多种药物治疗未控制的严重哮喘患者中，临床试验发现，它能使哮喘发作频率略有下降，并改善症状控制。然而，一些患者在该治疗后症状迅速恶化，有时甚至需要在手术后立即住院。专家建议避免使用支气管热成形术，除非患者对潜在不良后果的重视程度较低，而对短期潜在获益的重视程度较高。如果可能，支气管热成形术应在正规的中心进行（1)。

有以下情况的重症哮喘患者可考虑支气管热成形术：吸入糖皮质激素和长效支气管扩张剂仍无法控制、需要间断或连续口服糖皮质激素、 FEV1 ≥50％预计值、无危及生命的急性发作史。应用该技术前，患者应了解术后发生哮喘急性发作并因此需要住院的风险。支气管热成形术的长期疗效和安全性未知。在急性发作次数> 3次/年或FEV1<50％预计值的哮喘患者中，尚无数据，因为这些患者在临床试验被排除。

监测治疗反应

指南推荐在门诊使用肺功能测定（FEV1、FEV1/FVC、FVC）来测量气流受限和评估损害及风险。确诊哮喘的患者应至少每1~2年进行一次肺功能测定，监测疾病进展情况，如果肺功能下降或因气流阻塞增加而受损，则可能需要加强治疗（见表 哮喘控制水平的分类）。在院外，家用呼气峰流速（PEF）监测联合患者症状日志卡和哮喘控制计划，对记录中至重度持续性哮喘患者的疾病进展和治疗反应非常有用。当哮喘缓解时，只需早晨测量一次PEF。若PEF测量值降至患者个人最佳值的< 80%以下，则每日监测两次以评估昼夜变异将有所帮助。昼夜节律变化>20%提示气道不稳定，需要重新评价治疗方案。

患者教育

患者教育重要性不可忽视。当患者对哮喘了解得更多时——例如了解什么会诱发急性加重、何时使用何种药物、正确的吸入器使用技术、如何将储雾罐与定量吸入器（MDI）配合使用，以及急性加重时早期使用皮质类固醇的重要性——他们的病情管理会更好。每个患者应有一完整的书面计划用于日常管理，尤其是急性发作的管理，而这主要基于患者最佳个人峰流速而不是正常预计值。依此计划坚持治疗可更好地控制哮喘。

急性哮喘发作的治疗

急性发作治疗的目的是缓解症状和恢复到患者最好的肺功能。治疗包括：

• 吸入型支气管扩张剂（beta受体激动剂和抗胆碱能类药物）

• 常常需要全身性糖皮质激素

哮喘急性加重的治疗 细节，包括严重发作需要住院治疗，在别处讨论。

慢性哮喘的治疗

目前哮喘指南推荐根据严重程度分级确定治疗。而维持治疗主要根据哮喘控制水平的评估（见表 哮喘控制水平的分类）。治疗以阶梯式方式加强（参见表哮喘管理的阶梯），直至对损害和风险达到最佳控制（升级治疗）。在治疗升级前，应综合考虑以下因素：依从性、环境因素暴露（如诱因暴露）、并发合并症（如肥胖、过敏性鼻炎、胃食管反流病、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、声带功能障碍、吸入型可卡因滥用）。在增加药物治疗之前这些因素需要被控制。一旦哮喘控制达3个月以上，药物剂量应尽量减少到维持良好控制的最小剂量（降级）。具体药物及剂量见表治疗慢性哮喘的药物。

运动性哮喘

运动性哮喘通常可以通过在开始运动前预防性吸入短效beta2受体激动剂或肥大细胞稳定剂来预防。如果beta2受体激动剂无效或运动诱发的哮喘每天或更加频繁地引起症状，患者需要控制治疗。

阿司匹林过敏性哮喘

主要治疗是避免阿司匹林和其他非甾体抗炎药。塞来昔布不是一个诱发因素。白三烯调节剂可以减轻对非甾体抗炎药的反应。另外，根据 阿司匹林 敏感性和哮喘严重程度，可以在住院或门诊诊所进行脱敏。在大多数能够坚持脱敏治疗超过一年的患者中，脱敏疗法是成功的。

研究性治疗

目前正在开发多种疗法，以针对炎症级联反应中的特定组分。针对白细胞介素6 (IL-6)、胸腺基质淋巴细胞生成素、肿瘤坏死因子-alpha、其他趋化因子和细胞因子或它们的受体的治疗都在研究当中，或考虑作为治疗靶点。

治疗参考文献

1. 1.Expert Panel Working Group of the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) administered and coordinated National Asthma Education and Prevention Program Coordinating Committee (NAEPPCC), Cloutier MM, Baptist AP, et al: 2020 Focused Updates to the Asthma Management Guidelines: A Report from the National Asthma Education and Prevention Program Coordinating Committee Expert Panel Working Group.J Allergy Clin Immunol 146(6):1217–1270, 2020. doi: 10.1016/j.jaci.2020.10.003

婴儿、儿童和青少年

婴儿哮喘很难诊断，常误诊误治 (参见 婴儿和幼童的喘息和哮喘)。经验性吸入支气管扩张剂和抗炎药可有助于诊断治疗。可以通过雾化器或使用带或不带面罩的储雾罐型定量雾化器（MDI）给药。对于需要治疗>2次/周、年龄<5岁的婴幼儿，应给予每日抗炎治疗，药物可选吸入性皮质激素（首选）、白三烯受体拮抗剂或色甘酸钠。

年龄>5岁的儿童哮喘患者，其治疗与成人相似，但不推荐使用长效毒蕈碱拮抗剂。此外，齐留通只能用于≥12岁的儿童。应鼓励>5 岁的儿童哮喘患者和青少年哮喘患者保持体育活动、锻炼和参与运动。青少年肺功能试验预期标准值接近儿童标准（不是成人）。应让青少年和心智较成熟的年幼儿参与制定他们自己的哮喘管理计划，并设定治疗目标以提高依从性。应确保教师和学校护士了解该行动计划，以便能可靠、及时地获取急救药物。色甘酸钠和奈多罗米常用于这类病人，但是作用不如吸入糖皮质激素。 长效制剂可避免在学校用药时出现的问题（例如，不方便，尴尬）。

孕妇

约三分之一的哮喘女性在怀孕后症状减轻，三分之一症状加重（有时会相当严重），三分之一没有变化。胃食管反流病（GERD）可能是导致妊娠期症状性疾病的重要诱发因素。孕期控制哮喘非常重要，若母亲疾病控制不佳可致产前死亡率增加、早产、低出生体重儿。

抗哮喘药物未发现不利于胎儿的作用，但尚无安全性方面的数据。(参见美国国家哮喘教育和预防计划的指南，妊娠期哮喘的管理：药物治疗建议——2004年更新。)一般情况下，相对于哮喘药物的不良反应，不受控制的哮喘对于母亲和胎儿来说更是一个危险因素。在怀孕期间，正常的血液PCO2 水平是约32 mmHg。因此，若PCO₂接近40mmHg，则可能已出现二氧化碳潴留。

老年人

老年患者其他阻塞性肺部疾病的发病率较高（例如，COPD），因此识别气管阻塞可逆性部分的大小很重要，（例如，可进行2~3周糖皮质激素吸入试验或支气管扩张剂后肺功能测定）。老年患者可能对beta2受体激动剂和吸入型糖皮质激素的副作用更加敏感。 在吸入糖皮质激素期间，采取保护骨密度的方法（例如补充Ca片和维生素D，双磷酸盐）对具有骨质疏松危险因素的患者极为有益。