癌症治疗不良反应的处理

贫血

红细胞水平降低在癌症患者中很常见。RBC 的减少是由癌症的直接影响（尤其是血液和骨髓癌，如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）和癌症治疗，尤其是常规癌症（化疗）药物的影响造成的。

贫血通常不需要治疗。一些患者，尤其是那些患有动脉硬化性心血管疾病等合并症的患者，可能会受益于 RBC 输注。其他患者可能受益于使用重组促红细胞生成素，这可以替代红细胞输注。一些数据表明，使用促红细胞生成素会对癌症预后产生不利影响，并且是促血栓形成的 (1)。已有关于红细胞输注和促红细胞生成素使用的指南（2）。

血小板减少症

癌症患者的血小板计数下降很常见。血小板减少的原因是癌症的直接影响（尤其是血液和骨髓癌，如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）和癌症治疗的影响，尤其是常规化疗药物。出血风险与血小板计数成反比（见表血小板计数和出血风险）。血小板计数<10,000/μL（10 × 10⁹/L）是危险的，需要输注血小板。已经使用了分子克隆激素，例如艾曲波帕和阿曲波帕，它们刺激巨核细胞产生血小板。

输注去白细胞的血液制品可预防血小板同种异体免疫反应，适用于多次化疗期间预期需要输注血小板的患者，或造血干细胞移植候选者。去除白细胞还能降低巨细胞病毒感染的可能性。

中性粒细胞减少

粒细胞计数降低在癌症患者中很常见。中性粒细胞减少症定义为血液中性粒细胞计数减少至<1500/mcL（<1.5×10⁹/L）；然而，黑人患者的基线中性粒细胞计数往往低于白人患者（3）。粒细胞的减少是由癌症（尤其是血液和骨髓癌，如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）的直接影响以及癌症治疗，尤其是常规化疗药物的影响造成的。

感染风险与粒细胞计数成反比。粒细胞浓度<500/μL（0.5 × 10⁹/L）会显著增加感染风险。预防感染的措施很重要，包括戴口罩、洗手和防护隔离。有时会使用层流 (LAF) 室，但未证明有效。 有时会预防性地口服不可吸收的抗生素。 当预计粒细胞减少期会延长时，有时会给予预防性抗真菌和抗病毒药物，包括用于预防Pneumocystis jirovecii（耶氏肺孢子菌）的药物。在接受化疗的癌症患者中，若预期发热性中性粒细胞减少症的发生率>20%，则应在化疗时预防性使用髓系生长因子（如非格司亭、沙格司亭或培非格司亭）（4，5）。

无发热的中性粒细胞减少症患者需要密切的门诊随访以监测发热。应指导这些患者避免接触病人和前往人流密集的地方（例如购物中心、机场）。尽管多数患者不需要抗生素，但是严重免疫抑制的患者有时需服用甲氧苄啶/磺胺甲噁唑（每天1粒双倍剂量片）以预防Pneumocystis jirovecii（耶氏肺孢子菌）。在接受过造血干细胞移植或其他接受大剂量化疗患者，如果单纯疱疹病毒血清试验阳性，应考虑预防性抗病毒治疗（阿昔洛韦800mg po bid 或400mg iv q12h）。

在中性粒细胞减少症患者中，出现≥2次发热 > 38.5° C时，属于医疗急症。应对潜在感染源进行广泛评估并进行血培养。通常，在获知培养结果之前给予全身性广谱抗生素，并根据需要调整治疗。对抗生素无反应的持续发热患者通常开始全身使用抗真菌药物，有时也使用抗病毒药物。评估应包括立即进行胸部X线检查，以及血液、痰液、尿液、粪便和任何可疑皮肤病变的培养。检查包括可能的脓肿部位（如皮肤、耳朵、鼻窦、直肠周围），检查皮肤和黏膜是否存在疱疹病变，视网膜是否存在提示感染性栓子的血管病变，以及导管部位。应避免直肠检查和使用直肠温度计。 其他评估应以临床发现为指导。

发热伴中性粒细胞减少的患者应根据最可能的病原体选择广谱抗生素。典型的治疗方案包括头孢吡肟或头孢他啶，在获得培养样本后立即开始。如果出现弥漫性肺浸润，应进行痰液检查以检测P. jirovecii（耶氏肺孢子菌），若呈阳性，应开始适当的治疗。如果开始经验性抗生素治疗后72小时内退热，则继续用药，直到中性粒细胞计数>500/μL（0.5 × 10⁹/L）。如果持续发热，应给予抗真菌药物。也会进行感染的重新评估，通常包括胸部和腹部的CT。

可以通过给予分子克隆的髓系生长因子来增加粒细胞浓度，例如粒细胞（G）或粒细胞/巨噬细胞（GM）集落刺激因子（CSFs），如非格司亭、沙格司亭和培非格司亭。有关于合理使用这些药物的指南可供参考（4）。对于化疗相关中性粒细胞减少症的部分选定患者，尤其是在大剂量化疗后，可开始使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）以缩短中性粒细胞减少的持续时间。可使用G-CSF（5 mcg/kg 皮下注射 qd，最多14天）和长效制剂（如培非格司亭6mg 皮下注射 每个化疗周期1次）以加速白细胞恢复。这些药物不应在化疗后的前24小时内给予，对于培非格司亭，距离下一次计划的化疗剂量应至少间隔14天。这些药物在患者出现发热或脓毒症时开始使用，或者对于无发热但高风险的患者，在中性粒细胞计数降至 <500/μL（0.5×10⁹/L）时开始使用。

许多癌症治疗中心对感染风险较低的发热和中性粒细胞减少患者使用G-CSF进行门诊治疗。患者必须不伴有低血压、精神状态改变、呼吸困难、未控制的疼痛或严重伴随疾病，如糖尿病、心脏病和高钙血症。这些患者需要每天随访，包括家庭护士服务和输注抗菌素。一些治疗方案涉及口服抗生素，例如环丙沙星加阿莫西林/克拉维酸。如果门诊没有治疗和随访中性粒细胞减少性发热的服务措施，则需要住院治疗。

临床计算器

中性粒细胞绝对计数

血细胞减少症参考

1. 1.Heregger R, Greil R: Erythropoiesis-stimulating agents—benefits and harms in the treatment of anemia in cancer patients. memo 16: 259–262, 2023.https://doi.org/10.1007/s12254-023-00902-4

2. 2.Bohlius J, Bohlke K, Castelli R, et al: Management of cancer-associated anemia with erythropoiesis-stimulating agents: ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update.J Clin Oncol 37(15):1336–1351, 2019. doi: 10.1200/JCO.18.02142

3. 3.Borinstein SC, Agamasu D, Schildcrout JS, et al: Frequency of benign neutropenia among Black versus White individuals undergoing a bone marrow assessment. J Cell Mol Med 26(13):3628–3635, 2022.doi:10.1111/jcmm.17346

4. 4.Crawford J, Becker PS, Armitage JO, et al: Myeloid Growth Factors, Version 2.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.J Natl Compr Canc Netw 15, 12; 10.6004/jnccn.2017.0175

5. 5.Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, et al: Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update.J Clin Oncol 33(28):3199–3212, 2015. doi: 10.1200/JCO.2015.62.3488

厌食

厌食症在癌症患者中很常见，可能直接由癌症引起或作为癌症治疗的结果。超过理想体重 10% 的损失预示着不良预后。应努力保持合理的营养。有时需要肠外营养（PN）。因手术导致胃肠道中断的患者可能需要进行胃造瘘术喂养。可能增加食欲的药物包括皮质类固醇、醋酸甲地孕酮、雄激素类固醇和屈大麻酚。这些药物是否能令人信服地减少厌食症、逆转体重减轻、改善生活质量或延长生存期尚不清楚。合成代谢类固醇，如睾酮，在前列腺癌或肝癌患者中是禁忌的。

便秘

便秘在癌症患者中很常见，并且常因用于治疗疼痛的阿片类药物而加剧。当预计会重复使用阿片类药物时，应开始使用刺激性泻药，例如睡前口服番泻叶2片（每日最多8片）或睡前口服比沙可啶5-15mg。确诊的便秘可用各种药物治疗（如比沙可啶5-15mg po q24h；镁乳15-30mL qn；乳果糖15-30mL[10-20g] po q12h-q24h；枸橼酸镁195-300mL q24h）。中性粒细胞减少症或血小板减少症患者应避免使用灌肠剂和栓剂。

腹泻

化疗药物、靶向治疗药物和放射治疗后腹泻很常见，特别是如果腹部和/或骨盆包括在放射野中。通常每次稀便后使用洛哌丁胺 2-4mg po，或地芬诺酯 / 阿托品 2.5-5mg po q6h治疗腹泻。然而，剂量可能因各种因素而异。正在服用广谱抗生素的癌症患者可能会感染Clostridioides（艰难梭菌）（原称艰难梭状芽孢杆菌），应对其进行检测，并使用万古霉素进行治疗。低位结直肠癌患者可能接受过转流性结肠造口术，这会使得腹泻的管理复杂化。对于腹泻或肠功能异常的患者，可能需要进行肠外营养。

口腔黏膜炎

口腔病变如炎症和溃疡在接受化疗药物和/或放射治疗的患者中很常见。有时这些病变会并发感染，通常由Candida albicans（白色念珠菌）引起。念珠菌病通常用制霉菌素治疗。

口腔念珠菌病可用制霉菌素口服混悬液、克霉唑含片或氟康唑治疗。

放疗引起的黏膜炎会出现疼痛，影响进食，导致营养不良和体重下降。 饭前应用镇痛药和局麻药（2％利多卡因糊剂5～10mL，每2小时一次或其他市售合剂）漱口，不含柑橘类或果汁的清淡饮食，避免过热和过冷食物，有利于患者进食和保持体重。如果不能进食，只要小肠功能正常，管饲是会有帮助的。对于严重的黏膜炎，可能需要肠外营养。

恶心和呕吐

无论是否正在接受癌症治疗，恶心和呕吐在癌症患者中都很常见，并且会降低患者的生活质量。预测癌症治疗继发恶心和呕吐可能性的变量是

• 药物类型

• 给药途径

• 剂量

• 给药频率

• 药物相互作用

一些化疗药物特别容易引起恶心和呕吐，包括顺铂和奥沙利铂等含铂药物。接受其他癌症治疗方式（包括放射治疗、激素治疗、靶向治疗和免疫治疗）的患者，也可能出现恶心和呕吐。有几种药物可有效控制和/或预防恶心和呕吐：

• 血清素受体拮抗剂是最有效的药物。格拉司琼和昂丹司琼几乎没有毒性，除了可能引起头痛和体位性低血压。对于顺铂等含铂类药物等高致吐性药物，可在化疗前30分钟静脉给予地塞米松8mg，之后每8小时重复静脉给予4mg，以提高止吐疗效。

• P物质/神经激肽-1拮抗剂阿瑞吡坦可抑制高致吐性化疗引起的恶心、呕吐。第一天化疗前1小时口服125mg，第二、三天化疗前1小时口服80mg。

• 其他传统止吐药包括吩噻嗪类（如丙氯拉嗪或异丙嗪）和甲氧氯普胺（在化疗前给药，并常在化疗期间或化疗后重复给药），是仅限于轻度至中度恶心和呕吐患者的替代选择。

• 屈大麻酚（Δ-9-四氢大麻酚 [THC]）是治疗化疗引起的恶心和呕吐的替代疗法。THC 是大麻的主要精神活性成分。其止吐作用机制尚不明确，但大麻素可与前脑内的阿片受体结合，间接抑制呕吐中枢。屈大麻酚的用法为：化疗前1~3小时口服5 mg/m²，化疗开始后每2～4小时重复1次（每天最多4～6次）。然而，该药口服生物利用度差异大，不能有效抑制以铂类为基础的化疗方案所致的恶心和呕吐，且不良反应明显（如嗜睡、直立性低血压、口干、情绪变化、视觉和时间感觉改变等）。吸食大麻可能更有效。为此治疗目的的大麻在某些州可以合法获得，尽管联邦法律仍然禁止使用。由于不容易得到，而且许多患者不耐受吸食，故不常用。

• 苯二氮䓬类药物对难治性或预期性的恶心和呕吐有时是有效的，如劳拉西泮，化疗前10～20分钟口服或静注1～2mg，必要时每4～6小时重复。

溶瘤综合征

肿瘤溶解综合征的发生是因为细胞毒性药物和某些类型的免疫治疗（例如CAR-T细胞治疗）导致癌细胞迅速死亡，将细胞内成分释放到血液中，特别是核酸（分解为尿酸，导致高尿酸血症）。肿瘤溶解综合征还会导致高磷血症、低钙血症和高钾血症。尿酸可在肾小管中沉淀并导致急性肾损伤（另见急性尿酸盐肾病）。根据钙磷乘积，高磷血症可导致肾小管和心脏传导系统中的磷酸钙沉积；它也可能导致低钙血症，从而可能引起手足抽搐。高钾血症可能导致心律失常。肿瘤溶解的症状包括嗜睡、厌食、恶心、呕吐和癫痫发作。

肿瘤溶解综合征主要发生在白血病和淋巴瘤中，但也可发生在其他血液学癌症中，且罕见于实体癌治疗后。用于治疗B细胞白血病的T细胞疫苗在接种疫苗后数天至数周可能会导致危及生命的肿瘤溶解和细胞因子释放。

肿瘤溶解综合征诊断标准包括

• 急性肾损伤

• 低钙血症（钙 < 7 mg/dL [< 1.75 mmol/L])

• 高尿酸血症（尿酸 > 8 mg/dL [> 0.48 mmol/L])

• 高磷血症（磷 > 6.5 毫克/分升 [> 2 毫摩尔/升])

• 高钾血症（钾 > 6 mEq/L [> 6 mmol/L])

肿瘤溶解综合征的治疗应口服别嘌醇200～400mg/m ²，每日一次，最大剂量600mg/天，静脉注射生理盐水（为了保持每日尿量>2L）应在密切的实验室和心脏监测下开始。虽然有些医生主张静滴碳酸氢钠碱化尿液，增加尿酸溶解，但是碱化尿液会促使高磷血症患者发生 磷酸钙 沉积，因此应当避免pH值＞7。高钾血症的治疗 根据血清钾水平给予，可能涉及口服降钾药物、IV钙、IV葡萄糖和胰岛素。低钙血症的治疗 是用静脉钙，但因为这会导致磷酸钙沉淀增加，所以除非高磷血症得到纠正，否则对于无症状的低钙血症不应给予钙。出现症状（例如心律失常、手足搐搦症）的低钙血症患者应接受静脉注射钙剂，无论血清磷酸盐水平如何。

肿瘤溶解综合征的预防 是可取的。肿瘤溶解综合征的发展通常是可以预见的（例如，当治疗细胞快速周转的肿瘤时），需在开始化疗之前，有时在免疫治疗（如双特异性单克隆抗体或CAR-T细胞）之前，给予大量的液体和别嘌呤醇或拉布立酶，以保护肾脏免受尿酸的损害。患者应在治疗前接受大量的静脉补水，以确保尿量至少为100 mL/小时。患者还应在化疗前至少2天及化疗期间接受别嘌呤醇治疗；对于细胞负荷高的患者，该方案可在治疗后持续10至14天。拉布立酶是一种将尿酸氧化为尿囊素（一种更易溶解的分子）的酶，以0.15至0.2mg/kg 的剂量静脉滴注 30分钟，每天1次，持续5至7天，通常在第1次化疗前4至24小时开始。不良反应包括过敏反应、溶血、血红蛋白尿和高铁血红蛋白血症。

有关于肿瘤溶解综合征评估和管理的指南（1, 2）。

细胞因子释放综合征

细胞因子释放综合征（CRS）与肿瘤溶解综合征有关，但与之不同。当大量免疫细胞被激活并释放炎性细胞因子，包括白介素 (IL)-6 和干扰素-γ 时，就会发生细胞因子释放综合征。这是免疫疗法（如双特异性单克隆抗体或 CAR-T 细胞）的常见并发症 (3)。

临床特征包括发烧、疲劳、食欲不振、肌肉和关节疼痛、恶心、呕吐、腹泻、皮疹和头痛。 可能会出现呼吸急促、心动过速、低血压、震颤、协调性丧失、癫痫发作和谵妄。

典型特征包括

• 缺氧

• 脉压增宽

• 心输出量增加或减少

• 血尿素氮 (BUN)、D-二聚体、肝酶和胆红素增加

• 低纤维蛋白原水平

细胞因子释放综合征的分级(4)如下：

• 1 级：症状（如发烧、恶心、疲劳、头痛、肌痛、不适）不会危及生命，只需要对症治疗。

• 2 级：症状包括缺氧（需要适度的吸氧干预，吸入氧分数 (FiO2) 最高达 40% 且对该干预有反应）或低血压（对补液或低剂量血管加压药有反应）。这些异常代表 2 级器官毒性。

• 3 级：症状包括缺氧（需要积极干预，补充氧气≥40%FiO2且有反应）或低血压（需要大剂量或多种血管加压药，表明存在3级器官毒性），或者肝功能指标明显升高（表明存在4级转氨酶升高）。

• 4 级：症状危及生命，包括需要呼吸机支持，表明存在4级器官毒性（转氨酶升高除外）。

• 5级：死亡

低度（即 1 级）CRS 的治疗是支持性的。中度CRS（即2级和3级）需要吸氧、补液和一种或多种升压药来升高血压。中度和重度（即 3 级和 4 级）CRS 用免疫抑制药物治疗，例如皮质类固醇。抗白细胞介素-6（IL-6）单克隆抗体托珠单抗也用于重症CRS。

免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 是一种神经精神综合征，可能发生在一些接受免疫疗法治疗的癌症患者中。它发生在一些但不是所有的细胞因子释放综合征患者中，被称为细胞因子释放性脑病综合征（CRES）。症状包括意识模糊、意识水平低下、注意力障碍、嗜睡、精神状态改变、谵妄、头晕、肌肉痉挛和肌肉无力(4)。

轻度神经毒性可通过支持治疗进行管理。更严重的神经毒性用地塞米松或甲基强的松龙治疗。有严重神经毒性的患者可能需要在重症监护室接受治疗。

肿瘤溶解综合征和细胞因子释放综合征参考文献

1. 1.Cairo MS, Coiffier B, Reiter A, et al: Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syndrome (TLS) in adults and children with malignant diseases: an expert TLS panel consensus.Br J Haematol 149(4):578–586, 2010. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08143.x

2. 2.Coiffier B, Altman A, Pui CH, et al: Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review.J Clin Oncol 26(16):2767–2778, 2008. doi: 10.1200/JCO.2007.15.0177

3. 3.Shi X, Wu H: Recent advances in the prevention and management of cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T-cell therapy. European Journal of Inflammation 2022;20.doi:10.1177/1721727X221078727

4. 4.Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al: ASTCT consensus grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells.Biol Blood Marrow Transplant 25(4):625–638, 2019.doi: 10.1016/j.bbmt.2018.12.758