中性粒细胞减少是指外周血中性粒细胞计数的降低。如果很严重，细菌及真菌感染的危险性和严重程度将有所增加。局部感染的症状可能不明显，但在大多数严重感染中会出现发热。通过白细胞计数和分类计数可以诊断，且需要评估明确病因。如果出现发热，怀疑感染，需立即经验性给予广谱抗生素进行治疗，特别是中性粒细胞严重减少时。使用粒细胞集落刺激因子进行治疗，可刺激中性粒细胞生成，预防癌症化疗后及严重慢性中性粒细胞减少症患者的细菌感染。
中性粒细胞（粒细胞）是机体抵御 细菌与 真菌感染的主要防线。当出现中性粒细胞减少时，机体对感染的炎症反应会减弱。
中性粒细胞数的正常下限（白细胞总数 × 分叶核和杆状核中性粒细胞的百分比）在白人中是1500/mcL (1.5 × 109/L)，而在黑人中则较低些（约 1200/mcL [1.2 × 109/L]）。中性粒细胞计数并不像其他细胞计数那样稳定，并且可能在短时间内发生显著变化，其取决于许多因素，如活动状态、焦虑、感染及药物。因此，在明确中性粒细胞减少的严重程度时可能需要进行几次检测。
中性粒细胞减少的严重程度与感染的相对危险性相关且可按如下分类：
轻度：1000-1500/mcL（1-1.5×109/L）
中度：500-1000/mcL（0.5-1×109/L）
重度：<500/mcL（<0.5×109/L）
当中性粒细胞降至<500/mcL，内源性微生物群（如，口腔或肠道中）可引起感染。如果降至<200/mcL（< 0.2 × 109/L），炎症反应可能会减弱，可能不会出现白细胞增多或尿液及感染部位出现白细胞等常见的炎症表现。 急性严重的中性粒细胞减少症，尤其是合并存在另一种因素（如，癌症），会明显损害机体免疫系统，可导致迅速致命的感染。皮肤和黏膜的完整性、组织血供和患者的营养状况也会影响感染的危险性。
极度中性粒细胞减少的最常见感染有
血管导管和其他穿刺部位可额外增加皮肤感染的风险；最常见的细菌因素是凝固酶阴性的葡萄球菌和Staphylococcus aureus（金黄色葡萄球菌），但其他革兰阳性菌和革兰阴性菌感染也有发生。常发生口腔炎、牙龈炎、肛周炎、结肠炎、甲沟炎及中耳炎。接受造血干细胞移植或化疗后出现长时间中性粒细胞减少的患者和接受广谱抗生素及大剂量糖皮质激素治疗的患者，容易发生真菌感染。
中性粒细胞减少症的病因
急性中性粒细胞减少 （数小时至数天内发生）由下列疾病引起
中性粒细胞的快速消耗或破坏
中性粒细胞生成受损
慢性中性粒细胞减少 （持续数月至数年）通常由以下原因引起：
生成减少
脾脏过度滞留
中性粒细胞减少症也可归类为
原发性，由骨髓髓系细胞的内在缺陷引起
继发性，由骨髓髓系细胞的外在因素引起
见表。
中性粒细胞减少的分类
分类 | 病因 |
|---|---|
髓系细胞或前体细胞的内在缺陷所致的中性粒细胞减少 | 异常丙种球蛋白血症相关的中性粒细胞减少 综合征相关的中性粒细胞减少（如软骨-毛发发育不全综合征、先天性角化不良、糖原贮积病IB型、WHIM*综合征、Shwachman-Diamond综合征） |
继发性中性粒细胞减少 | 药物引起的中性粒细胞减少 细胞毒性化学药物治疗或放射治疗 感染 自身免疫性中性粒细胞减少症，包括晚期HIV感染中的慢性继发性中性粒细胞减少症 骨髓替代（如，由于肿瘤、骨髓纤维化、肉芽肿或戈谢细胞引起） 脾功能亢进 T细胞大颗粒淋巴细胞疾病 |
* WHIM =warts, hypogammaglobulinemia, infections, myelokathexis（疣、低丙种球蛋白血症、感染、骨髓粒细胞滞留症）。 | |
髓系细胞或前体细胞内在缺陷所致的中性粒细胞减少
髓系细胞或前体细胞内在缺陷所致的中性粒细胞减少症并不常见(1)。当存在时， 最常见的原因 包括
慢性特发性中性粒细胞减少
先天性中性粒细胞减少
慢性特发性中性粒细胞减少症 是一种慢性中性粒细胞减少症，其中免疫系统的其余部分似乎保持完整。即使中性粒细胞计数<200/mcL（<0.2 × 109/L)，严重感染很少见，这可能是因为机体在感染时能产生足够数量的中性粒细胞。这在女性中更为常见。
重度先天性中性粒细胞减少症 (SCN) 是一组罕见的异质性疾病，其特征是骨髓中粒细胞在早幼粒细胞阶段成熟停滞，导致中性粒细胞绝对计数<200/mcL (<0.2 × 109/L)，并从婴儿期开始出现严重感染 (2)。严重的先天性中性粒细胞减少症通常以常染色体显性方式遗传，但可以是隐性的、X 连锁的或散发性的。
已发现多种导致严重先天性中性粒细胞减少症的遗传异常，包括影响中性粒细胞弹性蛋白酶（ELANE）、CLPB、HAX1和GFI1的突变。CSF3R 突变在骨髓增生异常综合征的发展过程中获得，极少情况下是先天性中性粒细胞减少症的病因。几乎所有患有严重先天性中性粒细胞减少症的患者都会对G-CSF治疗有反应，但对G-CSF反应不佳的患者以及发展为骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病的患者可能需要造血干细胞移植。
周期性中性粒细胞减少是一种罕见的先天性粒系生成障碍性疾病，以常染色体显性遗传方式遗传，常由中性粒细胞弹性蛋白酶的基因(ELANE)突变引起，该突变导致髓系祖细胞凋亡。以外周血中性粒细胞数规律的、周期性波动为特点。平均波动周期为21±3天。在大多数情况下，其他血细胞的周期性波动也很明显。
良性种族性中性粒细胞减少 发生在某些族群的成员中（例如非洲、中东及犹太裔的某些人群）。他们通常具有较低的中性粒细胞计数，但感染的风险并未增加。在某些情况下，这一发现与Duffy 红细胞抗原有关;一些专家认为这些人群中的中性粒细胞减少与免受 疟疾感染有关。
中性粒细胞减少是罕见先天性综合征的特征，包括软骨-毛发发育不良、Chédiak-Higashi综合征、先天性角化不良症、Ib型糖原贮积病、Shwachman-Diamond综合征、WHIM综合征（疣、低丙种球蛋白血症、感染、骨髓滞留）及其他免疫缺陷综合征。
中性粒细胞减少也是 骨髓发育不良的特征，骨髓中还可出现巨幼红细胞，也是再生障碍性贫血 的特征。阵发性睡眠性血红蛋白尿症可发生中性粒细胞减少。
继发性中性粒细胞减少
服用某些药物、骨髓浸润或替代、某些感染或免疫反应均可引起中性粒细胞减少。
最常见的病因包括
药物
感染和免疫反应
骨髓浸润过程
药物导致的中性粒细胞减少是引起粒细胞减少的最常见的病因之一。药物可通过毒性、特异质反应或过敏反应机制导致中性粒细胞生成减少；或者通过免疫机制增加外周血中性粒细胞的破坏。只有药物毒性机制 可引起剂量相关的中性粒细胞减少。
由于骨髓生成受到抑制，在施用细胞毒性抗癌药物、吩噻嗪或放射疗法后，通常会发生与剂量相关的严重中性粒细胞减少症。
特异质反应是不可预测的，会发生在多种药物中，包括替代药物制剂、提取物以及毒素。
过敏反应很少见，偶尔也会遇到抗癫痫药（如苯妥英、苯巴比妥）、甲硫咪唑、丙基硫氧嘧啶过敏。 这些反应可持续几天，几个月或几年。通常情况下，肝炎、肾炎、肺炎或再生障碍性贫血会伴随超敏反应引起的中性粒细胞减少症。
免疫介导药物诱发的中性粒细胞减少，被认为是药物作为半抗原刺激抗体形成所诱发的，通常在药物停用后仍将持续约1周。它可能由氨基比林、氯氮平、丙基硫氧嘧啶和其他抗甲状腺药物、青霉素或其他抗生素引起。
骨髓造血功能减弱而引起中性粒细胞减少见于 巨幼细胞性贫血，多由维生素B12缺乏或叶酸缺乏引起。通常会同时发生大细胞性贫血，有时伴有轻度血小板减少。无效造血也可能伴随骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。
骨髓浸润源于白血病、骨髓瘤、 淋巴瘤或实体瘤转移（如 乳腺癌、 前列腺癌），可损害中性粒细胞的生成。肿瘤诱发的骨髓纤维化可能进一步加重中性粒细胞减少。骨髓纤维化也可由肉芽肿性感染、戈谢病及放疗所引起。
各种原因引起的脾功能亢进可导致中度中性粒细胞减少、血小板减少及贫血。
感染 可通过损害中性粒细胞的产生、诱导免疫破坏或中性粒细胞快速周转引起中性粒细胞减少。脓毒症是一个特别严重的病因。儿童常见的病毒感染可伴发中性粒细胞减少，多发生于起病的1～2天内，可能持续3～8天。短暂的中性粒细胞减少也可能由病毒或内毒素血症诱导的中性粒细胞从循环池向边缘池重新分布所引起。 在某些感染（如肺炎链球菌肺炎）时，酒精可能抑制骨髓中性粒细胞的趋化现象而引起中性粒细胞的减少。
免疫缺陷 会导致中性粒细胞减少。新生儿同种免疫性中性粒细胞减少可发生于胎儿/母体中性粒细胞抗原不相容时，其与针对新生儿中性粒细胞（最常见于HNA-1抗原）的IgG抗体经胎盘转移有关。自身免疫性中性粒细胞减少可发生于任何年龄，且可能在许多特发性慢性中性粒细胞减少的病例中起作用。抗中性粒细胞抗体（免疫荧光、凝集或流式细胞术）的检测并不总是可用或可靠的。
自身免疫性中性粒细胞减少可能是急性、慢性或发作性的。它们可能涉及针对循环中性粒细胞或中性粒细胞前体细胞的抗体。它们还可能涉及可导致中性粒细胞凋亡的细胞因子（如γ-干扰素、肿瘤坏死因子）。大多数自身免疫性中性粒细胞减少症患者有潜在的自身免疫性疾病或淋巴组织增生性疾病（例如，大颗粒淋巴细胞[LGL]综合征[一种大颗粒淋巴细胞的克隆性疾病]、系统性红斑狼疮、Felty综合征）。慢性继发性中性粒细胞减少常伴发 HIV感染，由中性粒细胞生成受损和抗体诱导中性粒细胞破坏增加所致。
病因参考文献
1.Dale DC.How I diagnose and treat neutropenia.Curr Opin Hematol, 23(1):1-4, 2016.doi: 10.1097/MOH.0000000000000208
2.Skokowa J, Dale DC, Touw IP, et al.Severe congenital neutropenias.Nat Rev Dis Primers, 3:17032, 2017.doi: 10.1038/nrdp.2017.32
中性粒细胞减少症的症状和体征
在出现感染前，中性粒细胞减少是没有症状的。发热通常是感染的唯一指征。如果中性粒细胞减少症很严重，典型的局部炎症表现（红斑、肿胀、疼痛、浸润）可能不明显或缺失。 可出现局部症状（如，口腔溃疡），但通常很轻微。药物过敏反应诱导的中性粒细胞减少症患者可能有发热、皮疹和淋巴结肿大等过敏反应的表现。
某些慢性特发性中性粒细胞减少症患者，其中性粒细胞计数<200/mcL (< 0.2 × 109/L)，但并未发生许多严重的感染。周期性中性粒细胞减少或重度先天性中性粒细胞减少的患者在严重的中性粒细胞减少期间，往往有口腔溃疡、口腔炎或咽炎及淋巴结肿大。常发生肺炎和败血症。
中性粒细胞减少症的诊断
临床疑诊（反复或异常感染）
通过全血细胞计数（CBC）及分类计数确诊
通过培养和影像学检查评估感染
明确中性粒细胞减少的机制和病因
发生频繁、严重或特殊感染的患者或高危患者（如，接受细胞毒药物或放疗的患者），应考虑中性粒细胞减少。通过全血细胞计数及分类计数加以明确诊断。
感染的评估
首先需要明确是否有感染的存在。因为感染可能很轻微，需要系统性的体格检查来评估最常见的感染原发部位：
粘膜表面，如消化道（牙龈、咽部、肛门）
鼻窦
肺部
腹部
泌尿道
皮肤和指甲
静脉穿刺部位
血管导管
如果中性粒细胞减少是急性的或严重的，必须快速进行实验室检查。
培养是主要的评估手段。所有发热患者至少采集2组细菌和真菌血培养样本。如果存在静脉留置导管，则从导管和单独的外周静脉抽取样本。持续性或慢性引流物也可培养细菌、真菌和非典型分枝杆菌。黏膜溃疡刮拭及培养以进行疱疹病毒和假丝酵母菌的检查。皮肤病变应作穿刺或活检进行细胞学检查及培养。所有患者应送检尿样进行尿液分析和尿液培养。如果出现腹泻，则评估粪便中的肠道细菌病原体和Clostridioides（艰难拟梭菌）（旧称Clostridium（艰难梭菌））毒素。获得痰培养物来评估肺部感染情况。
影像学检查是有用的。所有患者均需进行胸部X光检查。中性粒细胞减少症患者也可能需要进行胸部 CT 检查。如果出现鼻窦炎的症状和体征（如，体位性头痛、上牙或上颌骨疼痛、面部肿胀、流涕），鼻窦的CT检查可能有用。 如果有腹腔内感染的症状（如，疼痛）或病史（如，近期手术），常需进行腹部CT扫描。
明确病因
下一步需要确定中性粒细胞减少的机制和原因。病史 需关注家族史、其他疾病的存在、所有药物、其他制剂、宠物接触史，以及可能的毒物暴露或摄入史。
体格检查可发现脾肿大、淋巴结肿大、皮肤病变（如红斑、斑疹、丘疹、脓疱）和其他潜在疾病的体征（如关节炎）。
如果没有明确的病因（例如化疗），最重要的检查是
骨髓检查
骨髓检查可明确中性粒细胞减少是骨髓生成能力降低还是细胞破坏过多（通过骨髓细胞增生正常或增生活跃来确定）所引起的。骨髓检查还可以明确引起中性粒细胞减少的特殊病因（如， 再生障碍性贫血、骨髓纤维化、骨髓增生异常疾病、急性白血病、转移性癌症、骨髓坏死）。
根据怀疑的诊断，可能需要进一步检测，例如用于大颗粒淋巴细胞（LGL）综合征的流式细胞术和T细胞受体基因重排检测，以确定中性粒细胞减少症的原因。存在营养缺乏风险的患者，需检测 铜、叶酸和 维生素B12 的水平。如果怀疑免疫性中性粒细胞减少，应检查有无中性粒细胞抗体的存在。
有时很难区分中性粒细胞减少是由某些抗生素引起的还是由感染引起的。在应用抗生素治疗之前，白细胞计数常反映感染引起的血细胞计数的改变。
自幼存在慢性中性粒细胞减少且有反复发热和慢性牙龈炎病史的患者，应每周3次进行白细胞计数和分类计数，持续6周，以评估提示周期性中性粒细胞减少的周期性变化。同时进行血小板和网织红细胞计数。在周期性中性粒细胞减少的患者中，嗜酸性粒细胞、网织红细胞和血小板常与中性粒细胞同步循环，而单核细胞与淋巴细胞循环周期则不同。
当考虑到先天原因时，对ELANE和其他基因进行分子遗传学检测是合适的。
中性粒细胞减少症的治疗
相关症状的治疗（如感染、口腔炎）
如果可能存在细菌感染，则进行抗生素治疗或预防性用药
骨髓生长因子
停用可能引起发病的制剂（如，药物）
有时需使用糖皮质激素
急性中性粒细胞减少
怀疑感染需立即进行治疗。如果存在发热或低血压，则应假定存在严重感染，需要经验性静脉给予大剂量广谱抗生素。治疗方案的选择应根据最可能的病原菌种类、该特定医疗机构病原菌的抗菌药物敏感性及治疗方案的潜在毒性来决定。因为存在细菌耐药的风险，故只有在怀疑革兰氏阳性菌对其他抗生素耐药的情况下，才可使用万古霉素(1, 2)。
即使怀疑或证实存在菌血症，留置血管导管通常也可保留原位，但若感染涉及S. aureu（金黄色葡萄球菌）、Bacillus（芽孢杆菌）、Corynebacterium（棒状杆菌）、Candida（念珠菌）或其他真菌病原体，或尽管给予适当的抗生素治疗但血培养持续阳性，则应考虑拔除导管。由凝固酶阴性葡萄球菌引起的感染通常仅通过抗生素治疗即可痊愈。
中性粒细胞减少的患者，留置导尿管也会引起感染倾向，持续性尿路感染的患者应考虑更换或去除导管。
如果培养阳性，则应根据药敏试验结果调整抗生素治疗。如果患者72小时内可退热，抗生素应持续应用至少7天，直至感染的症状与体征完全消失。当中性粒细胞减少是暂时性的（如化疗引起的骨髓抑制），抗生素治疗通常持续到中性粒细胞计数>500/μL (> 0.5 × 109/L)；然而，如果培养结果持续阴性，对于选定的持续性中性粒细胞减少患者，特别是那些炎症症状和体征已消失的患者，可以考虑停用抗菌药物。
尽管进行了抗生素治疗，但发烧持续>72小时提示
非细菌性原因
耐药微生物感染
第二种细菌的重叠感染
血清或组织中抗生素含量不足
局部感染，如脓肿
中性粒细胞减少伴持续性发热的患者，应每2～4天进行体格检查、培养和胸部X片检查。除发热外，如果患者情况良好，则可继续使用原方案治疗，但应考虑药物热的可能。如果患者病情恶化，则应考虑更换抗生素治疗方案 。
真菌感染 是持续性发热和病情恶化最可能的病因。若应用广谱抗生素治疗3至4天后，仍有不能解释的持续性发热，应经验性加入抗真菌药物进行治疗。特定的抗真菌药（如氟康唑、卡泊芬净、伏立康唑、泊沙康唑）的选择有赖于风险类型（如中性粒细胞减少的持续时间和严重程度、真菌感染史、尽管使用窄谱抗真菌药仍有持续性发热），且应由感染科专家指导用药。
如果经验性治疗3周（包括2周的抗真菌治疗）后发热仍持续，且中性粒细胞减少已恢复正常，则可考虑停止所有抗菌药物，并重新评估发热病因。
对于无发热的中性粒细胞减少症患者, 尽管细菌菌群的改变可能会减慢骨髓恢复，仍可考虑预防性使用抗生素。 在某些医疗中心，对于接受化疗方案后常导致中性粒细胞≤100/mcL（≤0.1×109/L）且持续时间>7天的患者，会采用氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星、环丙沙星）进行治疗。预防性治疗通常由主治肿瘤科医生启动。抗生素需持续使用，直至中性粒细胞计数增至> 1500/mcL（>1.5 × 109/L）。此外，对于具有较高真菌感染风险的无发热中性粒细胞减少患者（例如，在造血干细胞移植或针对急性髓系白血病的高强度化疗后、骨髓增生异常综合征或既往有真菌感染史的患者），也可进行抗真菌治疗。具体的抗真菌药物的选择应由感染科专家指导。对于无发热、不伴危险因素的中性粒细胞减少患者，若根据其特定化疗方案预计中性粒细胞减少将持续时间<7天，则不推荐常规使用抗生素和抗真菌药物进行预防。
髓系生长因子（如粒细胞集落刺激因子[G-CSF]）广泛用于强化化疗及造血干细胞移植后患者，以加速中性粒细胞恢复并预防感染。如果发热性中性粒细胞减少的风险 ≥ 30%（评估依据为中性粒细胞计数 < 500/mcL [< 0.5 × 109/L]、前一个化疗周期中存在感染、伴随合并症或年龄 > 75），则建议使用 G-CSF。一般而言，在化疗完成后约24小时开始使用生长因子，可获得最大的临床获益。由特异质药物反应引起中性粒细胞减少的患者也可能从G-CSF中获益，特别是当预计恢复会延迟时。G-CSF（非格司亭）的常规剂量为5 mcg/kg，每日皮下注射一次，持续数天；聚乙二醇化G-CSF（培非格司亭）的剂量为6 mg，每个化疗周期皮下注射一次。
糖皮质激素、合成代谢类固醇和维生素不会刺激中性粒细胞产生，通常对中性粒细胞减少症患者没有帮助。如果怀疑药物或毒素诱发的急性中性粒细胞减少，所有可能引起发病的药物均应停用。如果在应用已知会减少中性粒细胞计数的抗生素（如氯霉素）治疗期间出现中性粒细胞减少，则建议更换为另一种抗生素。
每隔数小时用生理盐水或过氧化氢漱口、液体漱口水（含粘性利多卡因、苯海拉明和液体抗酸剂）、麻醉含片（苯佐卡因15mg，每3-4小时1次）或氯己啶漱口水（1%溶液）每天2-3次，可缓解伴有口咽溃疡的口腔炎的不适。
口腔或食管念珠菌病可使用制霉菌素（40万-60万单位，漱口，每日4次；若存在食管炎则需咽下）、克霉唑锭剂（10mg，于口中缓慢含化，每日5次）或全身性抗真菌药物（如氟康唑）进行治疗。
急性口腔炎或食管炎期间可能需要给予半流质或流质饮食，且可能需要局部应用止痛剂（如粘性利多卡因）来减少不适。
慢性中性粒细胞减少
在先天性中性粒细胞减少症、周期性中性粒细胞减少症和特发性中性粒细胞减少症中，每天一次皮下给予1-10 mcg/kg 的 G-CSF 通常会增加中性粒细胞的产生和释放，从低剂量开始并逐渐增加，以维持约 1000/mcL (1 × 109/L) 的水平（3）。每日或间歇性G-CSF可维持疗效数月或数年。
长期G-CSF也用于其他轻度慢性中性粒细胞减少症患者（包括骨髓发育不良、HIV感染、自身免疫性疾病患者）。G-CSF 治疗的临床益处尚不清楚，特别是对于没有严重中性粒细胞减少症的患者。对于自身免疫性疾病、部分LGL综合征或接受器官移植的患者，甲氨蝶呤或环孢素单用或联合G-CSF可能有效。
过去，脾切除术被用于脾肿大和脾脏滞留中性粒细胞（如Felty综合征）的患者以增加中性粒细胞计数；然而，由于生长因子和其他较新疗法通常有效，因此应避免脾切除。持续性痛性脾肿大，或严重的中性粒细胞减少（即，<500/mcL [< 0.5 × 109/L]）并伴有严重感染而其他治疗无效的患者，可考虑脾切除术。患者应在脾切除术前接种针对Streptococcus pneumoniae（肺炎链球菌）、Neisseria meningitidis（脑膜炎奈瑟菌）和Haemophilus influenzae（流感嗜血杆菌）所致感染的疫苗，因为脾切除术使患者易受有荚膜的病原体感染。
治疗参考文献
1.Lehrnbecher T, Robinson PD, Ammann RA, et al.Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Pediatric Patients With Cancer and Hematopoietic Cell Transplantation Recipients: 2023 Update.J Clin Oncol.41(9):1774-1785.doi:10.1200/JCO.22.02224
2.Contejean A, Abbara S, Chentouh R, et al.Antimicrobial stewardship in high-risk febrile neutropenia patients.Antimicrob Resist Infect Control.2022, 11(1):52.Published 2022 Mar 26.doi:10.1186/s13756-022-01084-0
3.Dale DC, Bolyard AA, Shannon JA, et al.Outcomes for patients with severe chronic neutropenia treated with granulocyte colony-stimulating factor.Blood Adv.2022;6(13):3861-3869.doi: 10.1182/bloodadvances.2021005684
关键点
中性粒细胞减少易发生细菌和真菌感染。
发生感染的风险与中性粒细胞减少的严重程度成正比；中性粒细胞计数<500/mcL(< 0.5 × 109/L)的患者风险最大。
因为炎症反应是有限的，虽然常存在发热，但临床表现可能较轻。
粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗可增加血液中性粒细胞并改善炎症反应，从而降低严重细菌感染的风险。
发热性中性粒细胞减少症患者在明确感染前，应经验性使用广谱抗生素治疗。
抗生素预防可作为高危患者的短期策略。
