抑郁症的药物治疗

应警告患者及其亲人，在开始服用抗抑郁药或增加剂量后的一周内，少数患者可能显得更烦躁，沮丧和焦虑。 随治疗而恶化的症状应报告给医生。这种情况需要密切监测，因为部分患者（尤其是儿童和青少年）若躁动、抑郁加重及焦虑等症状未被及时发现并快速治疗，自杀倾向可能会愈发明显。

对食品药品监督管理局（FDA）行业赞助的抗抑郁药临床试验数据库的多项分析表明，总体而言，抗抑郁药与≤24 岁患者自杀意念出现及自杀未遂风险升高相关，相关药物已标注黑框警告。对 FDA 和其他数据的后续分析对这一结论提出了质疑(1)。

有证据表明，各类抗抑郁药的自杀风险无差异，包括选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5 - 羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类抗抑郁药及单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）。没有充分证据来定量确定与特定抗抑郁药相关的风险。

这些药物可阻止5-羟色胺（5-hydroxytryptamine [5-HT]）的再摄取。 SSRIs包括西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和维拉佐酮。尽管这些药物的作用机制相同，但临床特性存在差异，因此合理选择用药十分重要。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的治疗窗较广，且服药容易，很少需要进行剂量调整（除氟伏沙明外）。

SSRIs通过抑制突触前5-HT再摄取，致使更多的5-HT作用于突触后5-HT受体。SSRIs选择性作用于5-HT系统，但对不同5-HT受体却没有特异性。它们刺激5-HT₁受体，发挥抗抑郁和抗焦虑作用；也作用于5-HT₂受体，常引起焦虑、失眠、性功能障碍；作用于5-HT₃受体，常导致恶心和头痛。因此，SSRIs 可能矛盾地缓解和诱发焦虑。

少数患者在开始使用 SSRIs 或增加剂量后一周内可能会显得更激越、抑郁和焦虑，人们对SSRIs和潜在自杀倾向存在担忧。

超过1/3或以上的患者会出现性功能障碍（尤其达到高潮困难以及性欲降低和勃起功能障碍）。某些SSRIs会导致体重增加。有些药物，特别是氟西汀，可能会在头几个月引起厌食症。SSRIs 的抗胆碱能作用、抗肾上腺素能作用及对心脏传导的影响均较少。镇静作用不明显或不存在，但在治疗的最初几周，一些患者可在白天出现犯困。另外，有人可出现腹泻。

药物相互作用相对罕见；然而，氟西汀、帕罗西汀和氟伏沙明可抑制细胞色素P-450（CYP450）同工酶，从而导致严重的药物相互作用。 例如，这些药物能抑制某些beta阻滞药的代谢，包括普萘洛尔和美托洛尔，可能引起低血压和心动过缓。

突然停药会引起停药反应（如激惹、焦虑、恶心），氟西汀的停药反应较轻。

这些药物主要阻断5-HT₂受体以及抑制5-HT和去甲肾上腺素再摄取。5-羟色胺调节剂包括

• 曲唑酮

• 米氮平

5-羟色胺调节剂具有抗抑郁和抗焦虑作用，但不会导致性功能障碍。

曲唑酮能引起阴茎异常勃起（发生率为1/1000），并且作为α1去甲肾上腺素能阻滞剂，可引起体位性低血压。曲唑酮有非常强的镇静作用，它治疗抑郁的剂量（如>200mg/d）受到限制。它最常在睡前给患有失眠的抑郁症患者服用。

米氮平 是一种 5 - 羟色胺拮抗剂，可阻断 α2 肾上腺素能自身受体，以及 5-HT₂受体和5-HT₃受体。这导致更有效的5-HT功能和去甲肾上腺素功能，且无性功能障碍和恶心。该药无心脏不良反应，与肝脏药物代谢酶的相互作用极小，总体耐受性良好，但会通过阻断H₁（组胺）受体引发镇静和体重增加。

这类药物（如去甲文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普仑、文拉法新、沃替西汀）有双重的5-HT和去甲肾上腺素作用机制，与三环抗抑郁药作用相同。

但此类药物的毒性与选择性5 - 羟色胺 再摄取抑制剂（SSRIs）相近。恶心是前 2 周最常见的问题；高剂量时会出现轻微的剂量依赖性血压（BP）升高。 突然停服药物则会出现撤药症状（易怒、焦虑、恶心）。

度洛西汀与文拉法辛在疗效和不良反应方面相似。

其作用机制尚不明确，但这类药物对多巴胺能和去甲肾上腺素能功能有积极影响，且不影响 5 - 羟色胺（5-HT）系统。

安非他酮 是目前该类别中唯一的药物。它可以帮助同时患有注意力缺陷/多动障碍或可卡因使用障碍的抑郁症患者以及试图戒烟的患者。安非他酮仅在极少数患者中引发高血压，对心血管系统无其他影响。大剂量的安非他酮可以引起0.4％的服用剂量 >150mg 每日 3 次的患者癫痫发作（或服用维持释放（控释剂）>200mg/次×2次/天，或服用缓释片>450mg/天） (1);，并且对于贪食症患者风险增大。安非他酮无性功能不良反应，与合并用药的相互作用极少，但会抑制肝脏 CYP2D6 酶。躁动是常见不良反应，使用缓释（SR）或长效（XR）剂型可显著减轻该症状。

这类药物曾是治疗的主流，包括三环类抗抑郁药（叔胺类阿米替林、丙咪嗪及其仲胺代谢产物去甲替林、地昔帕明）、改良三环类抗抑郁药和四环类抗抑郁药。

急性给药时，杂环类抗抑郁药通过阻断突触间隙的再摄取，主要增加去甲肾上腺素的可利用度，对 5 - 羟色胺（5-HT）也有一定程度的提升作用。长期使用会下调突触后膜上的 α1 肾上腺素能受体 —— 这可能是其抗抑郁作用的最终共同通路。

这类药物虽有效，但如今已极少使用，原因是过量服用会产生毒性，且相比其他抗抑郁药，其不良反应更多。杂环类抗抑郁药较常见的不良反应，源于其抗毒蕈碱、抗组胺及抗 α1 肾上腺素能作用。许多类杂环抗抑郁药具有较强的抗胆碱能作用，因此不适用于老年患者及前列腺增生患者、青光眼患者或慢性便秘的患者。所有杂环抗抑郁药，尤其是马普替林和氯米帕明，容易降低癫痫发作阈值。

这类药物会抑制三类生物胺（去甲肾上腺素、多巴胺、5-HT）和其他苯乙胺的氧化脱氨基反应。

当选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、三环抗抑郁药，有时甚至电休克疗法（ECT）无效时，它们的主要价值是治疗难治性或非典型抑郁症。

在美国已作为抗抑郁药进入市场的单胺氧化酶抑制剂(MAOIs，如苯乙肼、反苯环丙胺、异唑肼）作用是不可逆的和非选择性的（抑制单胺氧化酶-A和B）。另一种单胺氧化酶抑制剂（MAOI）司来吉兰，低剂量时仅抑制单胺氧化酶 B（MAO-B），目前有透皮贴剂剂型。

如果抑制MAO-A和MAO-B的MAOIs与拟交感神经药物或含有酪胺或多巴胺的食物同时摄入，则可能发生高血压危象。这种效应被称为 “奶酪反应”，因为成熟奶酪的酪胺含量极高。因此MAOI很少被使用。司来吉兰贴剂的低剂量（初始 6 毫克贴剂）无需特殊饮食限制即可安全使用，除非剂量需高于初始水平。 其他的抑制MAO-A和可逆的MAOI（例如，moclobemide，befloxatone）相对而言相互作用较少，但在美国未上市。

为预防高血压危象和发热危象，服用单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）的患者应避免使用拟交感神经药物（如伪麻黄碱）、右美沙芬、利血平、哌替啶，同时避免饮用麦芽啤酒、基安帝葡萄酒、雪利酒、利口酒，以及食用含有酪胺或多巴胺的过熟 / 腌制食物（如蚕豆、酵母提取物、罐头无花果、葡萄干、酸奶、奶酪、酸奶油、酱油、腌鲱鱼、鱼子酱、肝脏、香蕉皮、深度嫩化的肉类）。

MAOIs常见的不良反应包括勃起功能障碍（反苯环丙胺很少见此不良反应）、焦虑、恶心、头昏、失眠、足部水肿和体重增加。

MAOIs不应该与其他抗抑郁药合用，且两种药的使用间期至少为两周（氟西汀需5周，因其有较长半衰期）。 MAOI与影响5-HT系统的抗抑郁药（如SSRI）一起使用可能会导致 血清素综合征 （一种可能危及生命的疾病，患者可能会表现出精神状态改变，体温升高，植物神经和神经肌肉亢奋）。

正在服用MAOIs同时需要止喘、抗变应性、局部或全身麻醉的患者应该在精神科医生治疗的同时请内科医生、牙科医生或专长于神经精神药理学的麻醉医生会诊。

阿戈美拉汀是一种褪黑激素能 (MT1/MT2) 激动剂和 5-HT_2C 受体拮抗剂，于睡前服用。它是用于严重抑郁发作。

阿戈美拉汀不良反应少于多数抗抑郁药，不会引起白天镇静，失眠，体重增加，或性功能障碍。无成瘾性和不引起戒断症状。它可能会导致头痛，恶心和腹泻。该药可能会升高肝酶水平，因此治疗开始前及之后每 6 周，需检测肝酶水平。禁用于肝功能异常者。

大量研究表明，亚麻醉剂量而非麻醉剂量的氯胺酮通常能快速缓解难治性重度抑郁症患者的抑郁症状，尽管这种缓解通常是短暂的。氯胺酮的s-对映体，艾司氯胺酮，也可用于该人群。

亚麻醉剂量氯胺酮的推测作用机制特别受关注，因为它不像其他目前已批准的抗抑郁药那样主要作用于单胺受体。其作用机制被认为始于对N- 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体的阻断，进而解除对谷氨酸释放的抑制。这一过程会增加脑源性神经营养因子（BDNF）的合成，并通过激活雷帕霉素哺乳动物靶点（mTOR）和 α- 氨基 - 3 - 羟基 - 5 - 甲基 - 4 - 异恶唑丙酸（AMPA）受体，快速提高受慢性应激和高皮质醇血症影响的皮质锥体细胞的树突棘密度。

大多数接受抗抑郁剂量的氯胺酮或艾司氯胺酮治疗的患者，其抑郁症状会在4小时内有所改善（1，2， 3）。每周或每两周给药一次通常用于维持改善效果。

不良反应通常只在给药后1至2个小时内出现，包括 现实感丧失, 血压升高，恶心和呕吐。由于氯胺酮具有众所周知的滥用潜能，因此治疗应仅限于办公室或医院环境。

在这种情况下，氯胺酮通常通过静脉注射，但也可以口服或鼻内给药。艾司氯胺酮通过鼻内给药。

给药后2个小时应在诊所对患者进行监护，并建议直到第二天才开车。血压急剧升高可能需要干预。

选择药物可以依据既往对某种特定抗抑郁药的反应。除此之外，选择性5 - 羟色胺 再摄取抑制剂（SSRIs）通常是一线首选药物。虽然不同的 SSRIs 对典型病例同样有效，但某些特性使它们或多或少适用于某些患者（ 见表抗抑郁药）。

如果一种 SSRI 无效，可换用另一种 SSRI，或改用其他类别抗抑郁药。苯乙肼对经其他抗抑郁药序贯试验仍耐药的抑郁症常有效；应在有单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）使用经验的医生指导下使用。难治病例中，患者和家属的心理支持特别重要。

失眠是 SSRI 常见的不良反应，可通过减少早晨剂量、增加夜间小剂量曲唑酮或其他镇静性抗抑郁药来处理。初期的恶心和腹泻通常能自行缓解，但搏动性头痛却始终不能消除，需要换其他药物。如果 SSRI 引起激越，应停药。在服用SSRIs过程中发生性欲减退、阳痿或性高潮障碍时，应降低药物剂量或换用5-HT调节剂或去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂。

倾向于刺激许多抑郁患者的 SSRIs 应在早晨服用。杂环类抗抑郁药若将全日剂量于睡前一次服用，通常无需额外使用镇静剂，能最大程度减少日间不良反应，提高治疗依从性。单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）通常在晨起及午后早期给药，以避免过度兴奋。

多数抗抑郁药在2～3周内产生治疗作用（有时早至4天或晚至8周）。 对于首发轻或中度抑郁症，应给予抗抑郁药治疗6个月，然后2个月内逐渐减少。 如果首发严重或复发或存在自杀风险，即使症状完全缓解剂量也应保持不变。

对于精神病性抑郁症，抗抑郁药和 抗精神病药物 合并使用比单一用药更有效 (1)。精神病性抑郁康复患者的复发风险高于非精神病性抑郁患者，因此预防性治疗尤为重要。

为预防复发，抗抑郁药治疗通常持续6～12个月（在>50岁患者中可达2年）。

多数抗抑郁药（尤其是 SSRIs）应逐渐减量停药（每周减量约 25%），而非突然停药；突然停用 SSRIs 可能引发停药综合征（表现为恶心、寒战、肌肉酸痛、头晕、焦虑、烦躁、失眠、疲劳）。停药反应的发生概率及严重程度与 SSRIs 的半衰期呈负相关。