药物超敏反应（drug hypersensitivity）是免疫介导的药物反应。症状轻重不同，包括皮疹、全身过敏反应和血清病。根据临床表现诊断，皮肤试验偶尔有用。治疗方法包括停药、支持治疗（如使用抗组胺药），有时还需进行脱敏治疗。
（参见过敏和特应性疾病概述。）
药物超敏反应不同于药物可能产生的毒性和不良反应，也不同于药物间的相互作用引起的问题。
药物超敏反应的病理生理
蛋白质和大分子多肽类药物（如：胰岛素、治疗用抗体）可直接刺激免疫系统产生抗体。然而多数药物都是半抗原，通过共价键结合于血清中或细胞表面的蛋白质，包括镶嵌在主要组织相容性复合体（MHC）分子中的肽段。这种结合使蛋白质-药物复合物具有免疫原性，刺激抗药物抗体的产生，T细胞对药物的反应，或两者兼而有之。半抗原还可以直接与II类MHC分子结合，直接激活T细胞。有些药物作为半抗原前体。当被代谢时，半抗原前体会变成半抗原；例如，青霉素本身不具有抗原性，但其主要降解产物苄青霉素酸能与组织蛋白结合形成主要的抗原决定簇——苄青霉酰（BPO）。有些药物直接结合并激活T细胞受体（TCR），这种非半抗原结合TCR的临床意义处于研究中 (1)。
初次致敏是如何发生的，以及免疫系统最初是如何参与的尚不清楚，但是一旦某种药物引起免疫反应，同类或不同类别药物之间都可能发生交叉反应。 例如：对青霉素过敏的患者对半合成青霉素（如阿莫西林、羧苄青霉素、羧噻吩青霉素）也容易发生过敏。在早期设计较差的研究中，有模糊的青霉素过敏史的患者中，大约有10%对具有相似β-内酰胺结构的头孢菌素类药物产生反应；这一发现被引用作为这些类别药物之间存在交叉反应的证据。然而，在最近的设计良好的研究中(2)，青霉素皮试过敏的患者中只有2％左右对头孢菌素类过敏；大约相同比例的患者对结构无关的抗生素（如磺胺类药物）过敏。 此外，一些看似药物交叉反应的现象（如：磺胺类抗生素和非抗生素之间）实际是患者具有过敏反应倾向的表现，而非特异性的免疫交叉反应。
经验与提示
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病理生理学参考文献
1.Pichler WJ, Watkins S, Yerly D.Risk Assessment in Drug Hypersensitivity: Detecting Small Molecules Which Outsmart the Immune System. Front Allergy 3:827893, 2022.doi:10.3389/falgy.2022.827893
2.Caruso C, Valluzzi RL, Colantuono S, Gaeta F, Romano A.β-Lactam Allergy and Cross-Reactivity: A Clinician's Guide to Selecting an Alternative Antibiotic. J Asthma Allergy 14:31-46, 2021.doi:10.2147/JAA.S242061
药物过敏的症状和体征
药物过敏的症状和体征因药物和患者不同而表现各异，不同个体对同一种药物可表现不同。最严重的表现是过敏反应（I型超敏反应）；皮疹（如麻疹样皮疹）、荨麻疹和发热比较常见。固定不变的药物反应（暴露于同一药物，在身体的同一部位发生反应）是罕见的。
一些独特的临床综合征可能涉及其他类型的超敏反应：
血清病
药物诱导免疫 溶血性贫血
DRESS（伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹）
肺部的影响
肾脏的影响
其他自身免疫现象
血清病通常发生在暴露后7至10天，并引起发烧、关节痛和皮疹。发生机制为药物抗体复合体形成和补体系统活化引起的III型超敏反应。一些患者有明显的关节炎、水肿或消化道症状。症状为自限性，持续1～2周。引起血清病的常见药物有：beta-内酰胺类抗生素、磺胺类抗生素、右旋糖酐铁和卡马西平。
当抗体-药物-红细胞（RBC）发生相互作用时（如与头孢菌素和头孢替坦），或当药物（如氟达拉滨、甲基多巴）以诱导自身抗体产生的方式改变红细胞膜时，可能会发生药物诱导的免疫性溶血性贫血。这些反应是II型超敏反应。
DRESS（伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹）也称为药物诱导超敏综合征（DHS），是一种IV型超敏反应，可在开始药物治疗后长达12周发病，也可在增加剂量后发生。停药后在数周内症状可能持续或复发。患者具有明显的嗜酸性粒细胞增多，常出现肝炎、皮疹、面部肿胀、全身性水肿和淋巴结肿大。卡马西平、苯妥英、别嘌醇和拉莫三嗪是常见的致病药物。
肺部影响 可能由某些药物引起（例如，博来霉素、胺碘酮、呋喃妥因、两性霉素 B、磺胺类药物、柳氮磺胺吡啶）。这些药物会引起呼吸道症状（不同于I型超敏反应可能发生的喘息）、肺功能恶化和其他肺部变化（称为药物性肺病，最常见的是间质性肺病）。这些作用被认为主要是III型和IV型过敏反应。
最常见的过敏性肾脏效应是肾小管间质性肾炎；通常涉及NSAIDs（包括COX-2抑制剂）、甲氧西林、抗菌药物和西咪替丁。涉及I型、III型和/或IV型过敏反应。
可能发生其他自身免疫现象。肼嗪、丙基硫氧嘧啶和普鲁卡因酰胺可引起系统性红斑狼疮（SLE）样综合征，这是一种III型超敏反应。该综合征可能较轻微（伴有关节痛、发热和皮疹）或相当显著（伴有浆膜炎、高热和全身乏力），但通常不侵犯肾脏和中枢神经系统。抗核抗体检测为阳性。青霉胺可引起系统性红斑狼疮和其他自身免疫性疾病（如重症肌无力，这是一种II型超敏反应）。一些药物，包括抗甲状腺药物、抗结核药物、某些抗生素、别嘌呤醇、肼屈嗪和阿托伐他汀，可引起核周抗中性粒细胞胞质自身抗体 (p-ANCA) 相关 血管炎。p-ANCA自身抗体针对髓过氧化物酶（MPO），引起II型超敏反应。免疫检查点抑制剂是一类常用的癌症免疫疗法，可能会产生与免疫相关的不良反应。这些效应是由非特异性免疫激活引起的，几乎可以影响任何器官系统；然而，它们最常影响皮肤、肝脏、胃肠道、心脏和内分泌系统。
药物超敏反应的诊断
患者自述服用某种药物后随即出现反应
皮肤试验
有时进行药物激发试验
有时进行直接和间接抗球蛋白试验
下述情况可以帮助区分药物超敏反应与药物毒性反应、药物副作用和药物间相互作用 引发的问题。
发病时间
药物的已知作用
重复用药激发的结果
例如，与剂量相关的反应往往是药物毒性反应，而不是药物超敏反应。
使用药物数分钟至数小时内出现反应提示药物超敏反应。但许多患者仅报道曾有某种不确定的反应病史。在无法找到等效替代药物时（如梅毒治疗必须使用青霉素），应考虑进行相关检测。
皮肤试验
检测I型（IgE介导）超敏反应的试验有助于识别对β-内酰胺类抗生素、异种血清以及某些疫苗和多肽类激素的反应。然而，通常情况下，只有少数报告青霉素过敏的患者在皮肤试验中有阳性反应 (1)。而且对于大多数药物（包括头孢菌素类），皮肤试验都不可靠，因为它仅能检测IgE介导的免疫反应，不能预测麻疹样皮疹、溶血性贫血或肾炎的发生。
有速发超敏反应病史的患者如果必须使用青霉素，可以进行青霉素皮试。使用BPO－多聚赖氨酸复合物和青霉素G进行皮试，同时用组胺和生理盐水分别作为阳性和阴性对照。首先进行皮肤点刺试验。如果患者有严重过敏反应史，应将试剂稀释100倍进行初步检测。点刺试验阴性的患者可继续作皮内试验。如果皮试呈阳性，患者应仅作为药物脱敏方案的一部分给予 青霉素。如果检测结果为阴性，则发生严重反应的可能性极小，但不能完全排除。因此，在皮试结果为阴性后，通常会进行阿莫西林口服激发试验，以完全排除IgE介导的过敏的可能性。
进行异种血清皮肤试验时，对于非特应性且既往未接受过异种血清（如马血清）的患者，应首先使用1:10的稀释液进行点刺试验；如果该试验为阴性，则皮内注射0.02 mL的1:1000稀释液。敏感患者15分钟内出现直径>0.5cm风团。最初，对于所有以前可能接受过血清的患者（无论他们是否有反应）以及有疑似过敏史的患者，应使用1:1000稀释液进行点刺试验；如果结果为阴性，则使用1:100稀释液，如果结果再次为阴性，则同上所述使用1:10稀释液。阴性结果可排除全身过敏反应的可能，但无法预测后续血清病的发生率。
其他试验
药物激发试验是指以递增剂量给予疑似引发超敏反应的药物，以诱发反应。如果在受控环境下进行，这种试验通常是安全和有效的。
由于药物超敏反应与某些人类白细胞抗原（HLA）I类单倍型有关，因此对来自特定族群的患者进行基因分型可以识别出那些发生超敏反应风险较高的患者(2)。
药物超敏反应的一些HLA相关危险因素
药物 | 种族 | HLA单倍型 | 过敏反应 |
|---|---|---|---|
阿巴卡韦 | 欧洲血统 | HLA-B*5701 | 阿巴卡韦超敏反应（通常是发烧、皮疹、胃肠道和呼吸道症状） |
别嘌呤醇 | 亚洲血统、非洲血统 较少见的是，欧洲血统 | HLA-B*5801 | SJS/TEN；DRESS |
卡马西平 | 欧洲血统、日本血统 | HLA-A*3101 | SJS/TEN |
卡马西平 | 亚洲血统 | HLA-B*1502 | SJS/TEN；DRESS |
氨苯砜 | 中国大陆血统 | HLA-B*1301 | DRESS |
磷苯妥英 苯妥英 | 亚洲血统 | HLA-B*1502 | SJS/TEN |
拉莫三嗪 | 亚洲血统 | HLA-B*1502 | SJS/TEN |
DRESS = 嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应； GI = 胃肠道； HLA = 人类白细胞抗原； SJS/TEN = Stevens-Johnson 综合征 (SJS) 和中毒性表皮坏死松解症 (TEN)。 | |||
血液系统药物反应的试验包括直接和间接抗球蛋白试验。 其他特异性药物超敏反应试验（如：过敏原特异的IgE检测、组胺释放试验、嗜碱性粒细胞或肥大细胞脱颗粒试验、淋巴细胞转化试验），是不可靠的，或是尚处于实验研究阶段。
诊断参考
1.Providencia R, Aali G, Zhu F, et al.Penicillin Allergy Testing and Delabeling for Patients Who Are Prescribed Penicillin: A Systematic Review for a World Health Organization Guideline. Clin Rev Allergy Immunol 66(2):223-240, 2024.doi:10.1007/s12016-024-08988-2
2.Deshpande P, Hertzman RJ, Palubinsky AM, et al.Immunopharmacogenomics: Mechanisms of HLA-Associated Drug Reactions. Clin Pharmacol Ther 110(3):607-615, 2021.doi:10.1002/cpt.2343
药物超敏反应的治疗
停止使用可疑药物
支持治疗（如抗组胺药物、糖皮质激素、肾上腺素）
有时脱敏治疗
药物过敏的治疗是停止使用可疑药物，多数症状体征会在停药后几天消失。
急性反应的对症支持治疗包括
抗组胺药可以帮助减轻瘙痒
治疗关节痛的非甾体抗炎药
糖皮质激素治疗严重反应（如剥脱性皮炎，支气管痉挛）
药物热、非瘙痒性皮疹、或较轻的器官系统反应不需特殊治疗而需要停药（特殊类型的临床反应参考手册见其他章节）。
脱敏治疗
如果IgE介导的超敏反应已经建立，如果治疗是必要的，并且没有其他的选择，快速脱敏可能是必要的。快速脱敏创造了一种暂时的耐受性--即在病人接触抗原（药物）的时间内。若患者 24~48 小时未接触药物，会再次致敏，再次接触时仍会出现过敏反应。脱敏应尽可能由过敏专科医师参与。不应在患有史蒂文斯-约翰逊综合征、血清病、DRESS或其他严重延迟或皮肤超敏反应的患者中尝试该方法。脱敏通常对T细胞介导的反应无效，在这种情况下不应进行脱敏。进行脱敏时，必备氧气、肾上腺素和复苏设备以防发生全身过敏反应。
脱敏治疗是从引起亚临床反应的小剂量药物开始，每15至20分钟增量一次，逐步达到治疗剂量。这种治疗方法依赖于血药浓度的恒定，所以不能中断，直到达到完全治疗量。超敏反应常在脱敏停止后24～48小时重新出现。 脱敏治疗期间常有轻微反应，如：瘙痒、皮疹。
可以为IgE介导的药物反应设计脱敏方案，对被认为是造成这些反应的药物有效（1, 2）。典型的方案是口服或静脉注射，通常是8-16步方案，每一步都增加剂量，直到达到目标剂量。目标剂量应维持标准时长；暂停给药会导致致敏状态恢复。当使用静脉注射途径时，制备浓度增加的多种溶液，并调整输注速率以增加每一步的剂量。
快速药物脱敏已经成功地用于许多抗生素、生物制品、糖尿病药物、阿司匹林和其他药物。
如果对异种血清的皮肤试验阳性，发生全身过敏反应的风险很高。若必须用血清治疗，则必须先进行脱敏治疗。
治疗参考文献
1.Castells M: Desensitization for drug allergy.Curr Opin Allergy Clin Immunol 6 (6):476–481, 2006.
2.Chastain DB, Hutzley VJ, Parekh J, et al: Antimicrobial desensitization: A review of published protocols.Pharmacy (Basel) 7 (3):112, 2019.doi: 10.3390/pharmacy7030112
药物超敏反应的预后
过敏反应会随时间减弱。IgE抗体存在于I型过敏反应1年后的90%的患者中，但在10年后仅存在于约20%至30%的患者中 (1)。曾发生全身过敏反应的患者体内更容易长时间存在针对药物的抗体。
有药物过敏史的患者应学会如何避免接触致敏药物，并应随身携带身份证明或医疗警示手环。病历应始终做好适当的标记。
预后参考文献
1.Shenoy ES, Macy E, Rowe T, Blumenthal KG.Evaluation and Management of Penicillin Allergy: A Review. JAMA 321(2):188-199, 2019.doi:10.1001/jama.2018.19283
关键点
对药物的过敏反应通常是I型（即时的，IgE介导的），但也可能是II型，III型或IV型。
药物超敏反应通常可根据病史（主要是患者自述在开始服药后出现的反应）进行诊断，但必须排除该药物已知的不良反应、毒性作用以及药物相互作用。
若诊断不明确，通常可通过皮肤试验，偶尔也可通过药物激发试验或其他特异性检测明确某些致病药物，尤其当主要涉及 Ⅰ 型超敏反应时。
阴性皮肤试验结果排除了发生全身过敏反应的可能性，但不能预测随后的血清病或其他非IgE介导的反应的发生率。
急性I型过敏反应的支持治疗包括用抗组胺药治疗瘙痒，非甾体类抗炎药治疗关节痛，较严重的症状（如：剥脱性皮炎、支气管痉挛）可用皮质激素，肾上腺素用于过敏性休克。
必须使用该过敏原药物时，可采用药物快速脱敏，如果可能，与过敏症专科医师合作，暂时降低对该药发生I型超敏反应的风险。
超敏反应随时间可缓解。
