哮喘的药物治疗

β受体激动剂

β2-肾上腺素受体激动剂和非选择性β受体激动剂（如肾上腺素、去甲肾上腺素）能够松弛支气管平滑肌，减少肥大细胞脱颗粒和组胺释放，抑制微血管向气道内渗漏，并增强黏液纤毛清除作用。β2受体激动剂可以是短效、长效或超长效的（参见表格哮喘的药物治疗和哮喘急性加重的药物治疗）。

每4小时吸入2喷短效β2受体激动剂（如沙丁胺醇）可用于缓解急性支气管收缩，运动前15至30分钟吸入2喷可用于预防运动诱导的支气管收缩。强烈建议所有哮喘患者不要单独使用短效β2受体激动剂(1),因为在未联合吸入糖皮质激素的情况下单药治疗，会显著增加哮喘急性加重、与哮喘相关的急诊就诊次数，并导致肺功能结局更差。短效 β₂ 受体激动剂起效迅速，通常在数分钟内发挥作用，疗效可维持约 6～8 小时，具体持续时间因药物种类而异。心动过速和震颤是吸入β受体激动剂最常见的急性不良反应，且与剂量相关。轻度低钾不常出现。使用左旋沙丁胺醇（一种包含沙丁胺醇R异构体的溶液）理论上可使副作用降到最低，但其长期疗效和安全性尚未证实。口服β受体激动剂全身性副作用较多，通常应避免使用。

长效 β受体激动剂（如沙美特罗）作用维持时间长达12小时。它们与吸入性糖皮质激素一起用于治疗中度和重度哮喘，且绝不能单独作为单一疗法使用。此外，它们不应用于急性加重的症状缓解。推荐剂量为每 12 小时吸入 1～2 喷（但福莫特罗除外，其与吸入性糖皮质激素联合时，根据部分治疗方案可每 3～4 小时给药一次）。对于运动诱发性支气管收缩的预防（而非治疗），上述药物可与糖皮质激素联合使用，并于运动前30～60分钟给药。长效β激动剂与吸入性糖皮质激素具有协同作用，并可降低糖皮质激素的剂量。

超长效 β受体激动剂（如奥达特罗、茚达特罗）作用维持时间可达24小时，和长效β受体激动剂一样，用于中度至重度哮喘。超长效beta受体激动剂不能用于单药治疗。它与吸入糖皮质激素有相互协同作用，所以允许合用低剂量糖皮质激素。

β受体激动剂长期规律使用的安全性已通过多项随机试验和荟萃分析得到证实（3）。由于长效β激动剂的安全性和有效性仅在与吸入性皮质类固醇联合使用时才能得到证实，所有长效和超长β受体激动剂只能与吸入性皮质类固醇联合使用，用于其他哮喘控制药物（例如，低至中剂量吸入性皮质激素）不能充分控制病情或疾病严重程度提示明显需要额外维持治疗的患者。每日使用短效β受体激动剂，或疗效减退，或每月使用≥1支气雾剂，提示疾病控制不佳，需要开始或加强其他治疗。

抗胆碱能药物（毒蕈碱受体阻断剂）

抗胆碱能类药物通过竞争性抑制毒蕈碱（M3）胆碱能受体舒张支气管平滑肌。异丙托溴铵和噻托溴铵是抗胆碱能药物的例子。当与短效的β2受体激动剂联合使用时，它们可能会产生相加的疗效。异丙托溴铵的剂量为按需每6小时2喷（最大12喷/天）。副作用包括瞳孔散大、视力模糊和口干。噻托溴铵 软雾吸入剂是24小时长效吸入性抗胆碱能药物，可用于哮喘患者。剂量为每天一次，每次两喷（每日最多两喷）。在哮喘患者中，将噻托溴铵加入吸入性糖皮质激素，或加入吸入长效β2受体激动剂与糖皮质激素的联合疗法，临床试验已显示可改善肺功能并减少哮喘急性加重，与安慰剂相比（4）。

推荐使用糖皮质激素、长效β2受体激动剂和长效毒蕈碱受体拮抗剂的吸入联合治疗作为成人重度持续性哮喘(第5级)的维持治疗(1)。糖皮质激素发挥抗炎作用，毒蕈碱受体拮抗剂通过拮抗毒蕈碱受体产生支气管扩张效应，β₂ 受体激动剂则通过激动 β₂ 受体使气道平滑肌松弛。在美国使用糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗。其他地区亦使用类似制剂；欧盟已上市 2 种三联复方吸入制剂，一种含糠酸莫米松、醋酸茚达特罗和格隆溴铵，另一种含二丙酸倍氯米松、富马酸福莫特罗和格隆溴铵。除含倍氯米松的复方制剂需每日给药2次外，其余药物均每日单次吸入给药。

糖皮质激素

糖皮质激素抑制气道炎症，逆转beta受体下调，抑制细胞因子产生和黏附蛋白活化。它们阻断吸入过敏原的迟发反应（但不是早期反应）。用药的途径包括口服、静注和吸入。在急性哮喘重症发作时，早期全身应用糖皮质激素通常可抑制病情恶化，减少住院需要，预防复发和加速恢复。口服和静注效果一样。

吸入性糖皮质激素，也称为吸入性皮质类固醇(ICS)，通常用于长期抑制、控制和逆转炎症及症状。大量证据表明，各治疗阶梯首选的缓解药物为低剂量 ICS–β₂ 受体激动剂联合制剂；在轻度哮喘中按需使用，在中重度持续性哮喘中既可作为维持治疗，也可作为缓解治疗（5, 6）。具体而言，比较吸入性糖皮质激素–β受体激动剂联合治疗与单用β受体激动剂的临床试验显示，联合方案较单药治疗可显著减少重度急性加重，同时症状控制和肺功能结局相当或更优。在轻度哮喘患者中按需启用吸入性糖皮质激素–β受体激动剂治疗，既可有效缓解症状，又可降低严重哮喘急性加重风险，从而无需每日维持治疗（7）。那些坚持使用吸入性糖皮质激素治疗方案的患者，其对维持性口服糖皮质激素治疗的需求也会大幅降低。

吸入糖皮质激素的局部副作用包括发声困难、口腔念珠菌病，通过让病人用储雾罐和（或）在糖皮质激素吸入后漱口，可防止或减轻副作用。全身效应是剂量依赖性的，口服或吸入形式都可出现，并且在吸入形式中，主要在吸入剂量>800 mcg/天时发生。包括肾上腺-垂体轴抑制、骨质疏松、白内障、皮肤萎缩、食欲增加、易挫伤。吸入糖皮质激素是否抑制儿童生长尚不明确。但大多数儿童成年时都达到他们预测的身高。全身应用糖皮质激素可能会使静止期结核复燃。

肥大细胞膜稳定剂

肥大细胞稳定剂抑制肥大细胞释放组胺，降低气道高反应性和阻断速发和迟发型过敏反应。它们通过吸入的方式作为预防性药物给患有运动性支气管收缩或过敏性哮喘的患者使用。一旦症状出现这类药物则无效。它们在所有抗哮喘药物中是最安全的，但也是疗效最低的。在美国，不推荐其用于哮喘的维持治疗。

白三烯调节剂

口服白三烯调节剂，用于长期控制和预防轻度持续到重度持续哮喘病人症状。主要副作用是转氨酶升高（主要发生在齐留通中）。病人可发展为一种与嗜酸性肉芽肿性血管炎相似的临床综合征，但极少见。

孟鲁司特可能引发严重神经精神反应，这导致其在美国使用受到限制，并于2020年添加黑框警示标签8。上述报告引发担忧，认为在部分患者中，尤其是症状较轻且可通过其他常规治疗充分控制者，孟鲁司特 的获益可能不足以抵消其风险。2020 年以后发表的大规模观察性研究对于这一潜在关联提供了结果不一致的证据。例如，瑞典一项全国性队列研究纳入 2007—2021 年间使用 孟鲁司特 的 6～17 岁儿童，未发现神经精神不良事件与 孟鲁司特 使用之间存在相关性（9）。然而，在一项纳入儿童及成人哮喘患者的大型系统综述中，使用 孟鲁司特 与抑郁或自杀症状的发生无显著相关性，但研究发现老年人群更易出现焦虑及睡眠障碍（10）。需要更多纵向上市后监测研究才能得出更明确的结论。因此，在哮喘维持治疗情境下，孟鲁司特 仅应在充分权衡潜在神经精神不良药物事件风险并与患者进行充分沟通后方可处方使用。

甲基黄嘌呤

甲基黄嘌呤类药物（如茶碱）能舒张支气管平滑肌（可能通过抑制磷酸二酯酶实现），并可能改善心肌和膈肌收缩力；推测这些效应可能与其对腺苷受体的作用及抑制细胞内钙释放有关。它们还能减少微血管向气道黏膜的渗漏，并抑制对过敏原的迟发性反应。它们减少嗜酸性粒细胞向支气管黏膜的浸润以及T细胞向呼吸道上皮的浸润。

茶碱用于长期控制病情，作为β-2受体激动剂的辅助用药。缓释型口服茶碱有助于控制夜间哮喘。茶碱 已不受青睐，因为与其他药物相比，它有许多副作用和药物相互作用。不良反应包括头痛，呕吐，心律不齐，癫痫发作和 胃食管反流 加重（通过降低食道下括约肌压力）。

甲基黄嘌呤治疗谱窄，多种药物（任何通过细胞色素P450途径代谢的药物，如大环内酯类抗生素）和疾病状况（如发热、肝病、心衰）可改变甲基黄嘌呤代谢和清除。所以应定期监测血清茶碱水平，使其浓度保持在5～15mcg/mL（28～83micromol/L）。

生物制剂

用于治疗哮喘的生物制剂包括抗 IgE 抗体类药物（如奥马珠单抗）、针对白细胞介素（IL）-5 的抗体（如贝纳利珠单抗、美泊利珠单抗、雷斯利珠单抗）、一种能阻断 IL-4 受体-α 以抑制 IL-4 和 IL-13 信号传导的单克隆抗体（度普利尤单抗），以及一种能阻断胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的药物（特泽佩鲁单抗）。生物制剂用于治疗对一系列逐步强化的哮喘疗法均无效的严重哮喘患者。这类疗法通常包括高剂量吸入性糖皮质激素与长效β2-肾上腺素受体激动剂的联合使用，并且主要特征表现为过敏性炎症生物标志物（血清 IgE、血液嗜酸性粒细胞计数）水平升高。药物的选择应根据每位患者的具体病情（包括用药途径、用药频率、费用以及并存的过敏性疾病情况）进行个性化制定。例如，对于患有特应性皮炎和哮喘的患者，可以考虑使用度普利尤单抗，因为该药物也用于特应性皮炎患者。

奥马珠单抗或奥马珠单抗-igec适用于IgE水平升高的严重过敏性哮喘患者。这些药物可减少哮喘急性发作，降低对糖皮质激素的需求，并缓解症状。剂量由基于患者体重和IgE水平的剂量表来确定。每2~4周皮下注射一次。

美泊利珠单抗、雷斯利珠单抗和贝纳利珠单抗是为患有嗜酸性（T2 高度）哮喘的患者而研发的药物，它们均为单克隆抗体，能够阻断白细胞介素-5 或其受体——白细胞介素-5 受体。 IL-5是一种促进呼吸道嗜酸性粒细胞炎症浸润的细胞因子。一种超长效抗IL-5单克隆抗体储库制剂——德培莫单抗,拟每 6 个月皮下注射一次用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘的维持治疗，临床试验显示其可降低哮喘急性加重率及住院率（11）。

美波利珠单抗可降低哮喘急性加重频率，减轻哮喘症状，并减少依赖长期全身性糖皮质激素治疗的哮喘患者对系统性糖皮质激素的需求。根据临床试验数据，当血液嗜酸性粒细胞绝对计数 > 150/μL (0.15 × 10⁹/L) (12) 时有效。在需要长期全身性糖皮质激素治疗的患者中，由于糖皮质激素对血液嗜酸性粒细胞计数的抑制作用，有效阈值尚不明确，但美波利珠单抗已被证明可以减少或消除对全身性糖皮质激素治疗的需求。美泊利珠单抗 每 4 周皮下注射一次。

雷利珠单抗是一种结合IL-5受体的单克隆抗体,同样可减少急性加重频率并改善哮喘症状；但其需每 4 周静脉给药一次，因此临床应用相对较少。

贝那珠单抗是一种与IL-5受体结合的单克隆抗体。它适用于6岁或6岁以上具有嗜酸性表型的重症哮喘患者的附加维持治疗。已证实其可减少恶化频率，并减少和/或消除口服皮质类固醇的使用。该药物以皮下注射的负荷剂量给药，随后每 8 周给予一次维持剂量。

度普利尤单抗是一种单克隆抗体，可阻断IL-4R-alpha亚基，从而同时抑制IL-4和IL-13的信号传导。它适用于6岁及以上有嗜酸性粒细胞表型或口服糖皮质激素依赖型的中重度哮喘患者的辅助维持治疗。它以皮下负荷剂量给药，随后进行维持剂量给药。对于需要同时口服皮质类固醇的患者，建议以减少剂量和停止全身性皮质类固醇为目标的患者使用较高的剂量。

替泽培单抗是一种单克隆抗体，可特异性结合 TSLP 并阻断其与 TSLP 受体的相互作用。它被指定为针对 12 岁及以上患有严重哮喘的患者的附加性维持治疗药物。替泽培单抗与安慰剂相比已被证实可显著减少哮喘急性加重发生率（13）。每4周皮下注射一次。

运用这些生物制剂时，临床医生必须做好准备来识别和治疗过敏性休克或过敏性超敏反应。无论使用何种剂量，度普利尤单抗、贝纳利珠单抗、奥马珠单抗、特泽佩鲁单抗或雷斯利珠单抗，都可能引发过敏反应，即便之前使用过的剂量均未出现不良反应。已报道美泊利单抗使用时发生的超敏反应。美泊利单抗的使用与带状疱疹感染有关；因此，建议在治疗开始前注射带状疱疹疫苗，除非有禁忌症。已有关于特泽佩鲁单抗引起咽痛和关节痛的报道。

其他治疗方法

其他药物不常用于哮喘治疗，仅在特定情况下使用。镁常用于急诊科治疗急性加重情况，但不建议将其用于慢性哮喘的治疗。

当症状是由过敏引发时，可以考虑采用过敏原免疫疗法，这可根据病史判断，并通过过敏测试得以确认。免疫治疗是指以可控且重复的方式给予特异性过敏原，以诱导免疫耐受，其主要机制为调节 IgE 介导的免疫反应。它包括递增阶段（根据既定方案，在患者耐受范围内系统性地增加剂量）和维持阶段（给予患者所能耐受的最高剂量）。如果症状在3至5年的维持治疗后未得到显著缓解，则停止治疗。维持治疗的最佳持续时间尚不清楚。