多发性内分泌腺瘤病1型（MEN-1）是常染色体显性综合征，特点为增生，或是腺瘤、胰岛细胞瘤(也称为胰腺神经内分泌肿瘤)，和/或垂体肿瘤。十二指肠胃泌素瘤、前肠神经内分泌肿瘤、良性肾上腺腺瘤及脂肪瘤亦可发生。甲状旁腺功能亢进症和无症状高钙血症常发生。为家庭成员提供基因筛查。诊断依靠激素测定及影像学检查。如果肿瘤引起症状或根据大小标准怀疑为恶性肿瘤，则通过手术切除。
(参见多发性内分泌肿瘤概述。）
MEN-1可能是由于编码转录因子menin的MEN-1基因发生失活性突变而引起。在此基因中，>500个突变已确定。 menin的确切功能尚不清楚，但它似乎有抑制肿瘤的作用。一些突变被认为与更高的胰岛细胞肿瘤发展率、更高的远处转移率和更具侵袭性的疾病有关（1, 2）。
约40%的MEN-1型患者存在同时累及所有3个腺体的肿瘤：
甲状旁腺
胰腺
垂体
几乎所有下面列出的肿瘤和症状的组合都可能存在。有MEN-1基因突变和一种MEN-1肿瘤的患者将来都有发生其他肿瘤的可能。发病年龄由4～81岁，但在20至40岁发病率最高。携带MEN1突变的个体到40岁时发病概率＞50%，到80岁时升至＞95%（3）。男性和女性同样受到影响。
参考文献
1.Perrier ND.From initial description by Wermer to present-day MEN1: What have we learned?World J Surg 42(4):1031–1035, 2018.doi:10.1007/s00268-017-4435-3
2.Marx SJ.Recent topics around multiple endocrine neoplasia type 1.J Clin Endocrinol Metab 103(4):1296–1301, 2018.doi:10.1210/jc.2017-02340
3.Goudet P, Cadiot G, Barlier A, et al: French guidelines from the GTE, AFCE and ENDOCAN-RENATEN (Groupe d'étude des Tumeurs Endocrines/Association Francophone de Chirurgie Endocrinienne/Reseau national de prise en charge des tumeurs endocrines) for the screening, diagnosis and management of Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. Ann Endocrinol (Paris) 85(1):2–19, 2024.doi:10.1016/j.ando.2023.09.003
MEN 1的症状和体征
临床特征取决于累及的腺体（见表与多发性内分泌肿瘤综合征相关的情况）。
甲状旁腺
胰腺
30％～90％患者有胰岛细胞瘤(也称为胰腺神经内分泌肿瘤) (1)。它们是胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）的一种，也可以在胃肠道的某些部位发展，通常在胃和十二指肠。肿瘤通常有多个病灶，有时可能产生一些激素。多发性腺瘤或弥漫性胰岛细胞增生也常发生；这种肿瘤可能会出现在十二指肠，而不是胰腺。大约 30% 的肿瘤在诊断时已发生转移。与偶发的胰岛细胞肿瘤相比，由MEN 1综合征引起的胰岛细胞肿瘤通常具有较低的侵袭性。
MEN 1综合征患者最常见的功能性胃肠胰肿瘤为 胃泌素瘤，它可以从胰腺或十二指肠开始发生。 高达80％的MEN 1综合征患者都有因胃泌素刺激引起胃酸分泌增加导致多发性消化性溃疡或无症状的胃泌素水平升高。
胰岛素瘤是第二常见的功能性胰腺肿瘤，并能迅速引起空腹低血糖。肿瘤往往小而多。发病年龄常<40岁。
约三分之一的MEN 1综合征患者发生非功能性胃肠胰肿瘤。大部分为胰岛细胞瘤，包括非功能性肿瘤，并分泌胰多肽。虽然临床上的意义是未知的，但胰多肽可能对于癌症的的筛选会有所帮助。MEN-1时无功能性胰腺肿瘤的大小与肿瘤转移以及死亡风险相关。
MEN-1综合征患者中其他功能性肠胰腺肿瘤则不常发生。非胰岛细胞肿瘤可发生严重的分泌性腹泻，引起体液和电解质丢失。这一症群称为水样腹泻，低血钾和胃酸缺乏综合征（WDHA综合征；或胰性霍乱），该症由血管活性肠肽引起，虽然其他肠道激素或促分泌素（包括前列腺素）也可能参与其中。胰高血糖素, 生长抑素、嗜铬粒蛋白，或降钙素分泌过多，异位ACTH或促肾上腺皮质激素释放激素分泌（产生Cushing综合征）及生长激素释放激素过度分泌（导致肢端肥大症），有时会在非胰岛细胞瘤患者中存在。
垂体
其他表现
MEN 1综合征患者5～15％发生类癌，特别是那些来自胚胎前肠的类癌（胸腺，肺，胃）(1)。胸腺瘤常见于男性，其中一部分可能相当具有攻击性。可能发生类癌综合征。
肾上腺腺瘤发生率高达33%，可能是双侧的。良性腺瘤有可能变性为侵袭性肾上腺皮质癌(3)。
MEN 1患者偶尔会出现甲状腺腺瘤样增生。结果是荷尔蒙的分泌很少改变，而这种异常的意义并不确定。
多发性的皮下和内脏的脂肪瘤、血管纤维瘤、脑膜瘤、室管膜瘤和胶原癌也可能发生 (4)。
MEN1患者中的脑膜瘤和室管膜瘤罕见且通常为良性（5）。
患有多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）的患者罹患乳腺癌的风险也会增加。在荷兰、美国、塔斯马尼亚和法国开展的一项研究中，多发性内分泌腺瘤病1型（MEN 1）女性患者的乳腺癌相对风险比无MEN 1的参与者高出2.3至2.8倍，且确诊年龄也较无MEN1的参与者年轻（6）。
症状和体征参考
1.Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al.Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1).J Clin Endocrinol Metab 97(9):2990–3011, 2012.
2.de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CR, et al.Long-term natural course of pituitary tumors in patients with MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group (DMSG).J Clin Endocrinol Metab 100(9):3288–3296, 2015.
3.Clemente-Gutierrez U, Pieterman CRC, Lui MS, et al.Beyond the three P's: adrenal involvement in MEN1. Endocr Relat Cancer 31(2):e230162, 2024.doi:10.1530/ERC-23-0162
4.Waguespack SG: Beyond the "3 Ps": A critical appraisal of the non-endocrine manifestations of multiple endocrine neoplasia type 1.Front Endocrinol (Lausanne) 2022; 13: 1029041 doi: 10./3389/fendo.2022.1029041
5.Graillon T, Romanet P, Camilla C, et al.A Cohort Study of CNS Tumors in Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. Clin Cancer Res 30(13):2835–2845, 2024.doi:10.1158/1078-0432.CCR-23-3308
6.Dreijerink KM, Goudet P, Burgess JR, Valk GD, International Breast Cancer in MEN1 Study Group.Breast-cancer predisposition in multiple endocrine neoplasia type 1.N Engl J Med 371(6):583–584, 2014.doi:10.1056/NEJMc1406028
MEN 1 的诊断
血钙、甲状旁腺素（PTH）、胃泌素、催乳素水平测定
用MRI、CT、超声或18F-FDG PET/CT进行肿瘤定位。
基因检测
有甲状旁腺、胰腺或垂体肿瘤的患者，特别是有内分泌疾病家族史，都应该考虑存在MEN 1综合征的可能，30岁前诊断为甲状旁腺功能亢进症的患者也应考虑MEN 1（1)。
高危个体应接受基因检测，对可能导致MEN 1或相关综合征的一组基因进行直接DNA测序，包括MEN 4和其他形式的家族性甲状旁腺功能亢进症（例如， CDC73相关疾病，其中可能包括罕见的甲状旁腺功能亢进症和颌骨肿瘤综合征）。
所有这些人还应接受 MEN 1 其他肿瘤的临床筛查，包括以下评估：
假如初步筛查提示患者存在与MEN-1相关的内分泌异常，则需做实验室或影像学检查。
胰腺或十二指肠分泌胃泌素的胃肠胰神经内分泌 (GEP-NET) 肿瘤是通过基础血浆胃泌素水平升高、胃泌素对输注钙的反应过度以及输注钙后胃泌素水平反常升高来诊断促胰液素。 分泌胰岛素的胰腺beta细胞瘤可通过空腹低血糖伴高胰岛素血症作出诊断。胰多肽或促胃液素基础水平增高或这些激素对标准餐的反应过高，可能是MEN-1综合征累及胰腺的最早征兆。
肢端肥大症可通过生长激素水平增高且不能被葡萄糖抑制，以及胰岛素样生长因子-1水平增高而确立诊断。
超声或计算机断层扫描（CT）有助于肿瘤定位。 由于这些肿瘤的体积常较小且难以定位，可能需要进行其他影像学检查（例如螺旋CT、血管造影、MRI，内镜超声，术中超声扫描）。使用氟-18 [18F]标记脱氧葡萄糖（18F-FDG）或镓-68多塔酸盐正电子发射断层扫描（PET）/CT进行胸部成像，可能有助于区分支气管肺神经内分泌肿瘤与良性肺结节，并识别胸腺类癌（2）。对于胰腺和十二指肠神经内分泌肿瘤，一项针对26例MEN 1患者的多模态影像学研究表明，镓-68多塔酸正电子发射断层扫描/CT的灵敏度是奥曲肽扫描或CT扫描的三倍；在条件允许的情况下，该检测应取代奥曲肽扫描用于定期影像学检查(3)。
遗传筛查
当一个筛选指标被确诊，其直系亲属应当选择进行基因筛选。还可以通过测量钙和 PTH 来对家庭成员进行生化筛查，这通常很有用，因为 MEN 1 中甲状旁腺功能亢进症的外显率很高。
然而，MEN 1患者家庭成员症状前期的筛选并不能减少发病率或死亡率；最近的一项大型队列研究发现指示病例的诊断和其家庭成员的诊断存在显著的滞后时间。这一延迟被认为具有临床相关性，因为经过可预防性延误后被诊断的患者，其胰腺肿瘤（包括转移性病灶）的发生率更高（4，5）。
也可通过辅助生殖技术在胚胎植入前对胚胎进行遗传诊断。
指南建议每年对基因携带者进行筛查，同时每三年进行一次实验室检查和解剖影像学检查（6），尽管这种筛查并未被证明能够改善结果。
诊断参考
1.Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al.Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1).J Clin Endocrinol Metab 97(9):2990–3011, 2012.doi:10.1210/jc.2012-1230
2.So A, Pointon O, Hodgson R, Burgess J.An assessment of 18 F-FDG PET/CT for thoracic screening and risk stratification of pulmonary nodules in multiple endocrine neoplasia type 1.Clin Endocrinol (Oxf) (Oxf) 88(5):683–691, 2018.doi:10.1210/jc.2012-1230
3.Sadowski SM, Millo C, Cottle-Delisle C, et al.Results of (68)Gallium-DOTATATE PET/CT scanning in patients with multiple endocrine neoplasia type 1.J Am Coll Surg 22:509–517, 2015.doi:10.1016/j.jamcollsurg.2015.04.005
4.van Leeuwaarde RS, van Nesselrooij BP, Hermus AR, et al.Impact of delay in diagnosis in outcomes in MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group.J Clin Endocrinol Metab 101(3):1159–1165, 2016.doi:10.1210/jc.2015-3766
5.de Laat JM, van Leeuwaarde RS, Valk GD.The importance of an early and accurate MEN1 diagnosis.Front Endocrinol 9:533, 2018; doi.org/10.3389/fendo.2018.00533
6.Goudet P, Cadiot G, Barlier A, et al.French guidelines from the GTE, AFCE and ENDOCAN-RENATEN (Groupe d'étude des Tumeurs Endocrines/Association Francophone de Chirurgie Endocrinienne/Reseau national de prise en charge des tumeurs endocrines) for the screening, diagnosis and management of Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. Ann Endocrinol (Paris) 85(1):2–19, 2024.doi:10.1016/j.ando.2023.09.003
7.van Leeuwaarde RS, Dreijerink KM, Ausems MG, et al.MEN1-dependent breast cancer: indication for early screening?Results from the Dutch MEN1 Study Group.J Clin Endocrinol Metab 102:2083–2090, 2017.doi:10.1016/j.jamcollsurg.2015.04.005
治疗 MEN 1
手术切除
内分泌疾病的药物治疗
甲状旁腺和垂体病变主要用手术治疗。然而，甲状旁腺功能亢进症 经常复发。奥曲肽和西那卡塞可能有助于控制术后复发性或持续性高钙血症。
泌乳素瘤 通常可以通过 多巴胺 受体激动剂治疗，其他垂体瘤则进行手术治疗。
胰岛细胞瘤的管理更为困难，因为这些病变通常较小且难以发现，多发病变较为常见，而且手术往往无法根治。小的（<2 cm）无功能的胰岛细胞肿瘤可通过主动jian'ce来处理； > 3 cm的肿瘤，肝转移的风险明显更高（1)。
治疗 分泌胃泌素的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET） 很复杂。如果可能，找到并切除肿瘤。较大的肿瘤转移的发生率较高，因此当胃泌素瘤小于阈值（通常在 2 至 3 厘米之间）时，应将其切除。如果无法定位和/或清除，质子泵抑制剂通常可以缓解消化性溃疡的症状。
在患者中 胰岛素瘤, 如果找不到单个肿瘤，建议进行远端胰腺次全切除术，并摘除胰头任何可触及的肿瘤。二氮嗪可用为低血糖处理中的辅助治疗；而链脲霉素和其链脲霉素或其他细胞毒性药物可减轻肿瘤对机体的危害，改善症状。
生长抑素类似物还可以阻断其他非胃泌素分泌性胰腺肿瘤（包括神经内分泌肿瘤）的激素分泌，并且耐受性良好。对于有转移的胰腺肿瘤予以姑息治疗，包括肝动脉栓塞和干扰素-alpha（与奥曲肽联用）。链脲霉素和其他细胞毒性药物可减轻肿瘤对机体的危害，改善症状。
由于MEN 1型肿瘤不会同时发生，患者往往对自身的附加肿瘤或其亲属的疾病发生有很大的恐惧。研究表明，这会导致生活质量下降（通过情感和身体健康来衡量），表明医疗保健也应解决和治疗这种情况的心理负担（2)。
治疗参考文献
1.Nell S, Verkooijen HM, Pieterman CRC, et al.Management of MEN1 related nonfunctioning pancreatic NETs: A shifting paradigm.Results from the Dutch MEN1 Study Group.Ann Surg 267(6):1155-1160, 2018.doi:10.1097/SLA.0000000000002183
2.Leeuwaarde R Pieterman CRC, Bleiker EMA, et al.High fear of disease occurrence is associated with low quality of life in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: Results from the Dutch MEN1 Study Group.J Clin Endocrinol Metab 103(6): 2354–2361, 2018.doi:10.1210/jc.2018-00259
关键点
考虑多发性内分泌肿瘤1型（MEN 1)综合征患者伴随有甲状旁腺，胰腺和/或垂体肿瘤，特别是有一种或多种此类肿瘤家族史的患者。
临床表现主要为激素分泌过多，尤其是由于甲状旁腺功能亢进症引起的高钙血症。
患者应该进行MEN 1基因的基因检测和症状有关的其他肿瘤的临床评价。
有可能时切除肿瘤，但是病变往往是多重的或者很难找到。
有些激素过多可以通过药物进行治疗。
