肌萎缩侧索硬化症（ALS）及其他运动神经元病（MNDs）是一类持续进展、不可逆的神经系统变性病。主要累及皮质脊髓束、脊髓前角细胞、延髓运动神经核团或上述部位同时受累。症状的严重程度各不相同，可能包括骨骼肌无力和萎缩、肌束震颤、情绪易波动以及呼吸肌无力。诊断需要神经传导速度、针极肌电图检查，并需通过MRI和实验室检查除外其他疾病。治疗主要为支持治疗。
肌萎缩侧索硬化（ALS）是最常见的运动神经元疾病（MND）。运动神经元病可累及中枢神经系统（CNS）和周围神经系统。通常病因不明。然而，约 15% 的病例是遗传性的；它们是由超氧化物歧化酶 (SOD) 1 基因突变引起的（1）。由于运动系统内主要受累的部位不同，此类疾病的症状和命名亦多种多样。
肌病具有相似的特征，但它们是累及肌膜、收缩装置或细胞器的疾病。
MNDs可按上和下运动神经元病变来分类；某些类型（如肌萎缩侧索硬化）同时累及两者。MNDs男性多见，最常在50多岁时起病。
参考文献
1.Abati E, Bresolin N, Comi G, Corti S.Silence superoxide dismutase 1 (SOD1): A promising therapeutic target for amyotrophic lateral sclerosis (ALS).Expert Opin Ther Targets.24 (4):295–310, 2020.doi: 10.1080/14728222.2020.1738390
ALS和其他MNDs的症状和体征
上运动神经元病（例如，原发性侧索硬化）影响运动皮层的神经元，这些神经元的轴突延伸至脑干（皮质延髓束）或脊髓（皮质脊髓束）。常见症状包括僵硬、动作笨拙和不协调，通常最初影响口腔或咽喉，随后扩散至四肢。
下MNDs（运动神经元病）影响前角细胞、颅神经运动核或它们支配骨骼肌的传出轴突。在球麻痹患者中，只有脑干内（延髓核）脑神经运动核受损。通常表现为面肌无力、吞咽困难和构音障碍。当脊髓（非颅神经）前角细胞受累时，例如脊肌萎缩症，症状通常包括肌无力和萎缩、肌束颤动（可见的肌肉抽搐）以及肌肉痉挛，最初常发生于手、足或舌。脊髓灰质炎（一种侵犯前角细胞的肠道病毒感染）和脊髓灰质炎后综合征也属于下运动神经元病。
体格检查有助于区分上、下MNDs（运动神经元病）（见表），以及区分下运动神经元病所致肌无力和肌病所致肌无力（见表）。
上、下运动神经元病变的鉴别
特征 | 上运动神经元病变 | 下运动神经元病变 |
|---|---|---|
反射 | 亢进 | 减退或消失 |
肌萎缩 | 缺失* | 存在 |
肌束震颤 | 缺失 | 存在 |
肌张力 | 增多 | 减退或缺失 |
*在肢体长期废用后也可现肌萎缩。 | ||
肌无力的病因鉴别：下运动神经元功能障碍与肌病*
特征 | 下运动神经元功能障碍 | 肌病* |
|---|---|---|
肌无力的分布 | 远端>近端 | 近端>远端 |
肌束震颤 | 可能存在 | 缺失 |
反射 | 减退 | 通常仍然存在 |
* 神经功能完好。 | ||
> = 受累程度大于 | ||
肌萎缩侧索硬化（ALS）
患者运动症状无规律、不对称，常有痛性痉挛、肌无力及双手（最常见的表现）或双足肌肉萎缩。肌无力逐渐进展到前臂、肩部和下肢。随后很快会出现肌束颤动、痉挛状态、深部腱反射亢进、伸性跖反射、动作笨拙僵硬、体重减轻、疲劳以及控制面部表情和舌运动困难。
其他症状包括声音嘶哑、吞咽困难以及言语含糊且常带鼻音。由于吞咽困难，流涎似乎增加，患者往往被液体呛到。
疾病晚期可出现假性延髓情绪，表现为不合时宜、不自主且无法控制的过度发笑或哭泣。感觉、意识、认知、眼球随意活动、性功能及尿便功能通常不受累。
患者常因呼吸肌无力而死亡；其中50%在起病后3年内死亡，20%可存活5年，10%可存活10年。生存时间>30年的患者少见。
进行性延髓麻痹和进行性假性延髓麻痹
由颅神经支配的延髓肌肉在进展性延髓麻痹患者中主要受到影响，这是由于支配延髓肌肉组织的运动神经元进行性退化所致。这种疾病会导致进行性加重的咀嚼、吞咽和说话困难；声音带鼻音；咽反射减弱；面部肌肉和舌头出现肌束颤动和活动无力；以及软腭运动无力。该病有误吸的危险。
这种疾病的上运动神经元对应类型是进行性假性延髓麻痹。这种疾病影响皮质脑干束，下行至延髓下运动神经元，但保留了脑干中的下运动神经元。这会导致延髓肌群出现上运动神经元性无力，因此称为假性延髓麻痹。言语呈痉挛性，患者不能快速重复音节（如“卡卡卡、塔塔塔、拉拉拉、巴巴巴”）；咽反射和下颌反射活跃。也可能出现伴情绪不稳的假性延髓性情感（强哭强笑）。
通常，进行性延髓麻痹会扩散，影响到延髓以外的节段；此时则称为延髓变异型ALS。
吞咽困难的患者其预后较差；误吸引起的呼吸并发症常使患者在1～3年内死亡。
进行性脊肌萎缩
进行性肌萎缩的遗传方式通常为常染色体隐性遗传，尤其见于儿童期起病患者。其他则为散发病例。本病可在任何年龄发病。
本病仅累及前角细胞或前角细胞受累较皮质脊髓束更重。与其他运动神经元病相比，本病进程更趋良性。
本病最早的表现可为肉跳。肌肉萎缩及显著无力症状可从双手进行性发展至双臂、双肩及双下肢，最后累及全身。深层肌腱反射减弱。患者的存活时间可≥25年。
经验与提示
|
原发性侧索硬化
在原发性侧索硬化中，四肢出现进行性肌肉僵硬，伴有痉挛和反射亢进。肌束颤动和肌肉萎缩在这种以上运动神经元病变为主的疾病中并不典型。
由于误吸和肺炎的风险较低，生存期得以延长；完全残疾仅在发病数年后才出现。
ALS和其他MNDs的诊断
电诊断检查
头颅MRI，若无颅神经受累，则需行颈椎MRI
实验室检查寻找可治疗的病因
进行性、全身性运动无力且不伴显著感觉异常往往提示运动神经元疾病的诊断。
鉴别诊断
检查
需要对患者行电生理检查，以明确是否存在神经肌肉传递障碍或脱髓鞘病变。在运动神经元病中不存在此类证据；在疾病晚期之前，神经传导速度通常是正常的。针极肌电图（EMG）是最有用的检查，可显示纤颤电位、正锐波、束颤电位，有时可见巨大运动单位电位，甚至在未受累的肢体中也能发现。
需行头颅MRI。另外，当临床或肌电图没有发现颅神经支配的肌肉无力的证据时，需完善颈椎MRI以排除可能会压迫脊髓的相关结构病变。
张量扩散脑部MRI可能显示沿运动通路的铁沉积模式；尽管这种关联性尚需证实，但该模式似乎与上运动神经元受累一致，并在适当的临床背景下支持ALS的诊断（1）。
通过实验室检查排除可治性疾病。检查项目包括全血细胞计数、全套代谢指标、肌酸激酶、ESR/CRP、HIV以及甲状腺功能检测。在适当的临床背景下，可检测肌病相关检测组合以及神经肌肉接头病相关抗体。
进行血清和尿液蛋白电泳及免疫固定电泳，以检查极少与 MND 相关的副蛋白。但副蛋白血症的存在可能提示副肿瘤性MNDs。针对该症的治疗可缓解MNDs（运动神经元病）。
抗髓鞘相关糖蛋白（MAG）抗体与脱髓鞘性运动神经病相关，症状与ALS类似。常检测抗GM1神经节苷脂抗体以排除伴传导阻滞的多灶性运动神经病，尽管电诊断检查（神经传导研究）更为敏感。
有重金属接触史的患者还需行24小时尿重金属检测。
行腰椎穿刺术以排除其他临床疾病；如果腰穿白细胞计数或蛋白定量升高，则强烈提示其他诊断。
只有在有危险因素或病史提示时，才适合进行梅毒血清检查、红细胞沉降率和某些抗体(类风湿因子、莱姆病滴度、HIV、丙型肝炎病毒、抗核抗体[ANA]、抗hu抗体[检查抗hu副肿瘤综合征])测定。
基因检测（例如超氧化物歧化酶基因突变或导致脊髓性肌萎缩的基因异常）和酶测定（例如泰-萨克斯病的氨基己糖苷酶A）不应进行，除非患者同意遗传咨询。
诊断参考文献
1.Baek, S-H Park J, Kim YH, et al.Usefulness of diffusion tensor imaging findings as biomarkers for amyotrophic lateral sclerosis.Sci Rep.10 (1):5199, 2020. doi: 10.1038/s41598-020-62049-0
ALS和其他MNDs的治疗
支持治疗
利鲁唑
依达拉奉
苯丁酸钠/牛磺熊二醇（组合产品）
托夫生（用于因SOD1突变所致的ALS）
肌萎缩性侧索硬化症患者的主要治疗手段是及时干预以控制症状。
多学科合作可帮助患者应对进行性神经功能缺陷。
没有药物可为ALS患者带来实质性的临床获益。但是，利鲁唑可能提供有限的生存期改善（2-3个月） (1)，而依达拉奉可能在一定程度上减缓功能的下降(2)。
苯丁酸钠/牛磺熊二醇（组合产品）也可以减缓功能衰退（3）。它可以与其他药物一起服用。
Tofersen是一种反义寡核苷酸，适用于因SOD1突变所致的ALS患者；它已被证明可延缓疾病进展，且必须鞘内给药（4）。
以下药物可以帮助患者减轻症状：
巴氯芬，用于痉挛
苯妥英，用于痛性痉挛
抗胆碱能药物（如格隆溴铵、阿米替林、苯扎托品、苯海索、经皮东莨菪碱、阿托品）用于减少唾液分泌。
阿米替林、氟伏沙明，或右美沙芬与奎尼丁的联合用药用于假性延髓情绪
对进行性延髓麻痹的患者行改善吞咽的手术意义不大。
治疗参考文献
1.Saitoh Y, Takahashi Y.Riluzole for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis.Neurodegener Dis Manag. 10 (6):343–355, 2020. doi: 10.2217/nmt-2020-0033
2.Shefner J, Heiman-Patterson T, Pioro EP, et al.Long-term edaravone efficacy in amyotrophic lateral sclerosis: Post-hoc analyses of study 19 (MCI186-19).Muscle Nerve. 61 (2):218–221, 2020. doi: 10.1002/mus.26740
3.Paganoni S, Macklin EA, Hendrix S, et al.Trial of sodium phenylbutyrate–taurursodiol for amyotrophic lateral sclerosis.N Engl J Med. 383 (10):919–930, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1916945
4.Miller TM, Cudkowicz ME, Genge A, et al.Trial of antisense oligonucleotide tofersen for SOD1 ALS.N Engl J Med.387:1099–1110, 2022.doi: 10.1056/NEJMoa2204705
关键点
对有广泛上和/或下运动神经元损害所致肌无力而无感觉异常的患者，考虑运动神经元病的诊断。
对有上、下运动神经元损害的体征合并颜面部肌无力的患者，应怀疑ALS。
行头颅MRI、电生理检查及实验室检测排除其他疾病。
支持治疗为主（例如，多学科支持以帮助患者应对残疾，对肌张力高、痛性痉挛和假性延髓麻痹症状予药物对症）。
在 ALS 患者中，利鲁唑可能提供有限的生存益处，而依达拉奉可能减缓功能下降。
