免疫球蛋白 G4 相关疾病 (IgG4-RD) 是一种慢性免疫介导的纤维炎症性疾病,通常表现为肿瘤样肿块和/或多器官无痛性肿大。血清 IgG4 水平通常但并不总是升高。 症状取决于哪些器官受到影响。 诊断通常需要活检。 治疗是用皮质类固醇,有时是利妥昔单抗。
IgG4 是 4 种 IgG 亚型中最不常见的。它的功能可能因上下文而异;在过敏性疾病中,它被认为在预防对过敏原的过敏反应方面具有免疫抑制作用。据报道,它还在自身免疫和恶性肿瘤中发挥作用,但其在这些情况下的功能尚不明确。IgG4-RD 具有广泛的表现,这些表现因所涉及的器官而异,并且根据其组织病理学结果和对治疗的反应而统一。
大多数患者是中年至老年男性,但这种疾病可以影响任何年龄和性别的人。
IgG4 相关疾病的病理生理学
IgG4-RD的临床表现通常为肿瘤样肿块或器官肿大,是免疫细胞致密组织浸润和细胞外基质扩张所致。一个或多个器官受到影响;IgG4 RD的11个典型器官包括胰腺、胆管、泪腺、眼眶组织、唾液腺、肺、肾脏、腹膜后组织、主动脉、脑膜和甲状腺。
大多数患者在诊断时有多器官受累,但往往只有一种显性表型。 一项研究(1) 确定了以下临床表型的比例大致相等。
胰肝胆疾病
腹膜后纤维化和/或主动脉炎
头颈部局限性疾病
主要唾液腺(例如腮腺和/或下颌下腺)和泪腺通常会受到影响。双侧腺体无痛性增大,但其功能通常不受影响。IgG4 水平升高、特征性组织病理学和疾病的隐匿节奏有助于将这些器官的 IgG4-RD 与以下疾病区分开来: 干燥综合征 和 结节病。IgG4-RD 不 表现为突然发作或阵发性唾液腺或泪腺肿大。特异性血清学(抗Ro/SSA、抗La/SSB抗体)可能有助于区分表现为腮腺、下颌下腺和泪腺明显肿胀的干燥综合征患者。此外,形成良好的非无菌肉芽肿或某些器官表现,如巨大的肺门淋巴结病、前葡萄膜炎、炎症性关节炎或结节性红斑,可以帮助区分结节病和IgG4-RD。
眼眶可能会受到影响。IgG4-RD 约占炎症性眼眶疾病(以前称为眼眶假瘤病例的25%至 50%,必须与韦格纳肉芽肿和恶性肿瘤区分开来。IgG4-RD 也可引起眼眶肌炎。
全身受累的经典 Mikulicz 综合征
IgG4 相关的 Mikulicz 综合征是泪腺、腮腺和颌下腺的联合受累,通常每组腺体双侧受累。这些发现,结合显著升高的血清IgG4水平,基本上可以诊断 IgG4-RD;然而,在 IgG4 相关的 Mikulicz 综合征中,血清 IgG4 并不总是升高。
其他表型
病理生理学参考文献
Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, et al: Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts.Ann Rheum Dis 78(3):406-412, 2019.doi:10.1136/annrheumdis-2018-214603
IgG4相关疾病的病因
IgG4-RD 的病因尚不清楚,但被认为与自身免疫有关,因为其慢性、隐匿性、抗体靶向自身蛋白,以及对免疫抑制的反应(1)。
病因参考文献
Perugino CA, Stone JH: IgG4-related disease: an update on pathophysiology and implications for clinical care.Nat Rev Rheumatol 16(12):702-714, 2020.doi: 10.1038/s41584-020-0500-7
病理学IgG4相关疾病
IgG4-RD 的特征是由 CD3+ T 细胞、活化 B 细胞和浆细胞组成的致密淋巴浆细胞浸润,表达 IgG4 的数量不成比例(通常 > 40% 的所有 IgG 表达细胞)(1)。通常,炎症会随着时间的推移发展为具有特征性“纹状”或轮状图案的纤维化。其他特征包括闭塞性静脉炎和轻度嗜酸性粒细胞浸润。重要的是,嗜酸性粒细胞成分不应比淋巴浆细胞浸润更突出。不同组织的组织病理学可能略有不同,例如,典型的席纹状纤维化在泪腺、腮腺和肺活检中不太常见。
病理参考文献
Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al: Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol 25(9):1181-1192, 2012.doi:10.1038/modpathol.2012.72
IgG4 相关疾病的症状和体征
IgG4-RD 常见的 一般表现 包括 淋巴结病 和体重下降。体重减轻是胰腺外分泌功能不全患者尤其突出的症状。 发烧在 IgG4-RD 中非常罕见,应提示考虑其他诊断。
其他表现是受累器官特有的。
胰腺受累 可能是无痛的,如果有阻塞性胰腺肿块,有时会出现黄疸,或者如果存在急性胰腺炎可能导致腹痛和恶心。一些患者,可能比报道的更多,表现出更加阴沉和阴险的慢性胰腺炎胰腺外分泌功能不全的症状(例如,肠胃气胀、腹胀、脂肪泻、营养不良、体重减轻)和/或内分泌胰腺功能不全(例如,无症状性高血糖或明显的糖尿病)。
腹膜后纤维化 最常表现为腰痛或背痛,但通常无症状,在腹部影像学检查中偶然发现。
主动脉炎 和 主动脉周围炎 通常无症状,仅通过影像学或在主动脉瘤切除术后偶然发现。胸主动脉比腹主动脉更常受累(1)。
唾液腺和泪腺受累通常会导致无痛性双侧肿大,但可能是不对称的。口干和/或眼睛干涩不常见。
眼眶受累 可能会导致 眼球突出、眼眶疼痛、眶周水肿或眼外运动疼痛。
肺部受累 可能无症状,或引起咳嗽、呼吸困难或胸膜炎。
症状和体征
1.Nikiphorou E, Galloway J, Fragoulis GE: Overview of IgG4-related aortitis and periaortitis.A decade since their first description. Autoimmun Rev 19(12):102694, 2020.doi:10.1016/j.autrev.2020.102694
IgG4相关疾病的诊断
活检
血清 IgG4 水平
血清补体水平(C3 和 C4)
选择性成像
出现如上所述任何临床表型的患者应怀疑 IgG4-RD 的诊断。 必须考虑以下类似表现的其他原因:
主动脉受累: 巨细胞动脉炎, 特发性主动脉炎
2019年公布的IgG4-RD分类标准包括32条排除标准,可帮助进行鉴别诊断(1)。虽然这些标准不是为诊断目的而设计的,但它们确实提供了一个思考疾病的框架,包括建议的测试和结果的解释。
虽然在适当的临床背景下(例如 Mikulicz 综合征),当与血清 IgG4 水平升高配对时,可以在不进行活检的情况下对部分患者进行 IgG4-RD 的诊断,但通常需要活检以将 IgG4-RD 与其他病因区分开来。肿瘤样病变和/或淋巴结肿大。仅当存在以下 3 种组织病理学发现中的至少 2 种时才应使用 IgG4 和 IgG 进行免疫染色:致密淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎。活检中 IgG4+ 浆细胞数量增加,无论是单独的还是高丰度的,都是非特异性的,必须与其他检查结果相结合才能诊断 IgG4-RD。对于IgG4 RD的组织学诊断,活检中IgG4/IgG+比率>40%被认为是强制性的,而每个高功率场的IgG4+细胞的诊断数量因器官和活检类型而异(2)。例如,在核心活检中,在适当的情况下,来自颌下腺的 ≥ 100 个 IgG4+ 细胞/hpf 和来自胰腺的 ≥ 10 个 IgG4+ 细胞/hpf 高度提示 IgG4-RD。
应该对临床受影响的区域(例如眼眶、胸部、腹部和骨盆)进行横断面成像(CT、MRI)。 通常进行其他区域的成像以筛查无症状表现(例如,腹膜后纤维化)。
80% 至 90% 的 IgG4-RD 患者血清 IgG4 水平升高(3);升高范围可以从轻度(正常上限的 1 至 2 倍)到显着升高(> 正常上限的 5 倍)(4)。然而,升高并不具有诊断意义,必须在其他临床数据的背景下进行解释。许多患者,特别是那些单器官受累的患者(如孤立的腹膜后纤维化),其水平正常,血清IgG4升高对IgG4-RD不是特异性的。例如,慢性过敏性疾病是血清 IgG4 轻度升高(即 < 正常上限的 2 倍)的常见原因。
其他可能有帮助的测试包括
尿液分析和血清肌酐以评估肾功能。蛋白尿可能存在于 IgG4 相关的肾脏受累中,而血尿、红细胞管型和畸形红细胞可提示和辅助诊断(例如,肉芽肿性多血管炎)。
胰腺受累的活动性疾病中,血清淀粉酶和脂肪酶可能升高,而血红蛋白A1c可能升高,胰腺损伤和功能障碍患者的粪便弹性蛋白酶、血清前白蛋白以及维生素A、E和D可能降低。
血清C3和C4补体水平在IgG4相关的肾小管间质肾炎和一些其他表型中可能较低。
总IgG和总IgE水平通常升高,有助于预测未来复发的可能性并跟踪疾病活动。
红细胞沉降率(ESR)通常因高丙种球蛋白血症而升高,而C反应蛋白(CRP)通常正常。
检测抗中性粒细胞细胞质抗体(ANCA)、抗核抗体(ANA)、抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体有助于根据特定患者症状排除其他诊断(如头颈部受累、肺部受累)。
总 IgG 水平升高(高丙种球蛋白血症)或升高的球蛋白与白蛋白比率表明抗体分泌细胞的激活是 IgG4-RD 的典型特征,但不是特异性的。总 IgG 的升高可能反映了自身抗体的积累。总 IgE 水平显著升高(通常是正常上限的 5 到 10 倍)在 IgG4-RD 患者中很常见。在哮喘或慢性特应性疾病患者中,这些值通常明显高于IgE水平。尽管总 IgE 水平高是 IgG4-RD 复发的独立预测因素(5),但病变组织中表达 IgE 的 B 细胞和浆细胞很少,表明血清 IgE 更可能是一种免疫副现象,而本身无致病性。
诊断参考
1.Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al: The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol 72(1):7-19, 2020.doi:10.1002/art.41120
2.Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al: Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol 25(9):1181-1192, 2012.doi:10.1038/modpathol.2012.72
3.Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, et al: Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis 78(3):406-412, 2019.doi:10.1136/annrheumdis-2018-214603
4.Baker MC, Cook C, Fu X, et al: The positive predictive value of a very high serum IgG4 concentration for the diagnosis of IgG4-related disease.J Rheumatol 50(3):408-412, 2023.doi:10.3899/jrheum.220423
5.Wallace ZS, Mattoo H, Mahajan VS, et al: Predictors of disease relapse in IgG4-related disease following rituximab. Rheumatology (Oxford) 55(6):1000-1008, 2016.doi:10.1093/rheumatology/kev438
IgG4相关疾病的治疗
皮质类固醇
利妥昔单抗 B 细胞靶向治疗
IgG4-RD 的治疗旨在减少炎症、诱导缓解和保护器官功能。通常,治疗后肿瘤样肿块或器官增大应正常化。当器官在1至2个月的高剂量皮质类固醇治疗后或在B细胞耗竭治疗后3至4个月后未能正常化时,这通常表明不可逆纤维化,这在腹膜后纤维化、长期器官受累或诊断错误的患者中很常见。
初始治疗是口服皮质类固醇(例如,泼尼松 30 至 40 毫克,每天一次),给药 2 至 4 周,然后在 2 至 3 个月的过程中逐渐减量。 当患者不适合使用皮质类固醇时(例如,糖尿病未控制的患者),利妥昔单抗通常用作保留类固醇的选择,当患者不能耐受皮质类固醇逐渐减量或在 12 个月内出现疾病复发时,可用于诱导或维持缓解停止皮质类固醇。利妥昔单抗对于治疗活性 IgG4-RD 几乎普遍有效,但缺乏随机试验(1)。
一些患者需要外科手术,例如支架置入术,以解除输尿管或胆管的机械阻塞。
血清IgG4水平通常会在几个月内随着治疗而下降,但通常永远不会正常化。
治疗参考文献
Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, et al: International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease.Arthritis Rheumatol 67(7):1688-99, 2015.doi: 10.1002/art.39132
IgG4相关疾病的预后
与大多数免疫介导的疾病一样,无法治愈,但 IgG4-RD 是可治疗的。当发生器官损伤时,通常是由于诊断延迟以及治疗引起的缓解后器官受累和损伤的隐匿发展所致。
关键点
IgG4相关疾病(IgG4 RD)是一种慢性免疫介导的疾病,通常表现为多器官受累和肿瘤样肿块,最常影响胰腺、胆管、泪腺、眼眶组织、唾液腺、肺、肾、腹膜后组织、主动脉、脑膜和甲状腺。
IgG4-RD 不会引起发烧,并且通常隐匿地表现出来。
血清 IgG4 水平通常升高,但这一发现既不高度敏感也不特异。
诊断通常基于临床、放射学、组织病理学和免疫染色结果的组合,重点是组织取样。
治疗包括皮质类固醇和利妥昔单抗。