可疑遗传性代谢病的诊断程序

病史和体格检查

新生儿期表现的疾病往往更严重；许多疾病的表现通常包括

• 嗜睡

• 喂养不良

• 呕吐

• 癫痫

症状出现较晚的疾病常影响生长和发育，但是呕吐、惊厥和无力也可能发生。

生长延迟预示着合成代谢减少或分解代谢增多，可能是产能的酶作用底物的可利用性减低（如 糖原累积症）或者能量不足，蛋白利用障碍（有机酸血症或尿素循环缺陷）。

精神发育延迟可以反应脑组织中慢性能量代谢不足（如：丙酮酸脱氢酶缺陷），减少了脑的非能量底物的必须碳水化合物的供应（如在未治疗的半乳糖血症中，缺少尿苷-5′-二磷酸半乳糖[UDP-半乳糖]），在脑中慢性氨基酸缺乏（苯丙酮尿症中酪氨酸缺乏）。

神经肌肉症状如惊厥、肌无力、肌张力低下、肌阵挛、肌痛和脑卒中或昏迷可以提示急性的脑部能量不足（如在GSDⅠ型低血糖惊厥、线粒体氧化磷酸化障碍引起的脑卒中）或肌肉能量不足（GSD肌肉型产生肌无力）。神经肌肉的症状可以反映脑组织中毒性物质的积聚（在尿素循环障碍中高氨血症性昏迷）和组织分解（在长链脱氢酶缺陷或GSD肌型病人中横纹肌溶解症和肌红蛋白尿）。

先天性脑畸形可能反映了胎儿发育过程中能量供应减少（例如，丙酮酸脱氢酶缺乏症中ATP产生减少）或关键前体物质不足（例如，7-脱氢胆固醇还原酶缺乏症或Smith-Lemli-Opitz综合征中胆固醇减少）。

自主神经症状可由葡萄糖消耗增加或生成减少引起的低血糖（例如，糖原贮积病或遗传性果糖不耐受症中的呕吐、出汗、苍白和心动过速）或由代谢性酸中毒引起（例如，有机酸血症中的呕吐和Kussmaul呼吸）。某些病症可同时引起两种情况（即在丙酸血症中，酰基辅酶A的积累导致代谢性酸中毒，并抑制糖异生，从而导致低血糖）。

新生儿期后出现的非生理性黄疸通常提示内在的肝脏疾病，特别是在伴有肝酶升高的情况下，但也可能是由遗传性代谢障碍引起的（例如，未治疗的半乳糖血症、遗传性果糖不耐受症、Ⅰ型酪氨酸血症）。

体液中的异常气味反映特定化合物的积累（例如，异戊酸血症中的脚汗味、枫糖尿病中的烟熏甜味、苯丙酮尿症中的鼠臭味、酪氨酸血症中的煮白菜味）。

在某些疾病中，尿液暴露于空气中会出现尿色变化（例如，黑酸尿症中的尿呈暗褐色、卟啉病中的尿呈紫色）。

器官肿大可能反映底物降解失败，导致底物在器官细胞内积累（例如，肝型糖原贮积病和多种溶酶体贮积病中的肝肿大、糖原贮积病Ⅱ型中的心肌肥大）。

眼部变化包括半乳糖激酶缺乏症或经典半乳糖血症中的白内障，以及氧化磷酸化缺陷中的眼肌麻痹和视网膜退化。

初步检查

当怀疑遗传性代谢紊乱时，评估应从查阅新生儿筛查试验结果和进行基本代谢筛选试验，后者通常包括以下内容：

• 葡萄糖

• 电解质与阴离子间隙的计算

• 全血细胞计数和外周血涂片

• 肝功能检查

• 血氨水平

• 血清氨基酸水平

• 尿液分析

• 尿有机酸

葡萄糖测定可用于诊断低血糖或高血糖；测量时机可能需要根据进餐时间安排（例如，糖原贮积病患者的空腹低血糖）。

电解质检查可以检测是否有代谢性酸中毒和阴离子间隙，代谢性酸中毒还需行动脉血气分析进一步确诊。无阴离子间隙的酸中毒发生在导致肾小管损伤的遗传性代谢紊乱中（例如，半乳糖血症和Ⅰ型酪氨酸血症）。阴离子间隙性酸中毒常见于以可滴定酸积累为特征的遗传性代谢紊乱中，如甲基丙二酸血症和丙酸血症；也可以由乳酸酸中毒引起（例如，丙酮酸脱羧酶缺乏症或线粒体氧化磷酸化缺陷）。当阴离子间隙升高时，应进一步检测乳酸和丙酮酸水平。乳酸：丙酮酸比例升高有助于鉴别氧化磷酸化缺陷和丙酮酸代谢障碍，后者该比值保持正常。

全血细胞计数和外周涂片可以检测由红细胞能量缺陷和白细胞缺陷引起的溶血（如磷酸戊糖途径障碍和GSDⅠb型）以及由代谢产物积聚引起的白细胞减少（丙酸血症中丙酰辅酶A积聚引起的中性粒细胞减少）。

肝功能检查可检测肝细胞损伤、功能障碍或两者兼有（例如，未治疗的半乳糖血症、遗传性果糖不耐受症或Ⅰ型酪氨酸血症）。

氨水平升高可见于尿素循环缺陷，有机酸性血症和脂肪酸氧化缺陷中。

尿液分析可检测酮尿（存在于一些糖原贮积病和许多有机酸血症中）；在伴有或不伴有酸中毒的低血糖时缺乏酮体提示脂肪酸氧化缺陷或高胰岛素血症。

临床计算器

阴离子间隙

特异性和验证性试验

当先前描述的简单筛查试验中的任1项提示存在遗传性代谢紊乱时，可能需要进行更具体的检查。糖代谢产物、黏多糖类和氨基酸及其他有机酸可以通过色谱分析和质谱分析来测定。定量血浆氨基酸测试应包括血浆酰基肉碱概况。尿有机酸测试应包括尿酰基甘氨酸谱。

确认检测在筛查和初步检测表明存在某种疾病或一组疾病后进行。检测通常从基因测序开始，旨在从数百种已知突变中识别出1种特定变异。其他不常使用的确认检测包括活检（例如，肝活检以区分肝型糖原贮积病与其他与肝肿大相关的疾病，肌肉活检以检测线粒体肌病中的破碎红纤维）和酶研究（例如，使用血液和皮肤细胞诊断溶酶体贮积病）。

诱发试验需谨慎使用，用于检测在正常状态下无法显示的症状、体征或可以检测的生化指标异常。诱发性试验的需求随着高灵敏度代谢物检测方法的使用已经减少，但仍偶尔使用。如：禁食试验（在肝型糖原贮积病中诱发低血糖）；刺激试验（在遗传性果糖不耐受症中用果糖诱发症状，肝型糖原贮积病用胰高血糖素刺激试验未能观察到血糖升高时提示本病）、生理诱发试验（运动负荷试验在肌肉型糖原贮积病中诱发乳酸产生和其他异常）。诱发试验通常伴有一定风险，因此必须在良好控制的条件下进行，并制定明确的症状体征逆转方案。