抑郁症的药物治疗

抗抑郁药的选择和给药参考

1. 1.Kruizinga J, Liemburg E, Burger H, et al.Pharmacological treatment for psychotic depression.Cochrane Database Syst Rev.12(12):CD004044, 2021.doi: 10.1002/14651858.CD004044.pub5

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可阻止血清素（5-羟色胺[5-HT]）的再摄取。 SSRIs包括西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和维拉佐酮。尽管这些药物的作用机制相同，但临床特性存在差异，因此合理选择用药十分重要。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的治疗窗较广，且服药容易，很少需要进行剂量调整（除氟伏沙明外）。

SSRIs通过抑制突触前5-HT再摄取，致使更多的5-HT作用于突触后5-HT受体。SSRIs选择性作用于5-HT系统，但对不同5-HT受体却没有特异性。它们刺激5-HT₁受体，发挥抗抑郁和抗焦虑作用；也作用于5-HT₂受体，常引起焦虑、失眠、性功能障碍；作用于5-HT₃受体，常导致恶心和头痛。因此，SSRIs 可能矛盾地缓解和诱发焦虑。

倾向于刺激许多抑郁患者的 SSRIs 应在早晨服用。杂环类抗抑郁药若将全日剂量于睡前一次服用，通常无需额外使用镇静剂，能最大程度减少日间不良反应，提高治疗依从性。单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）通常在晨起及午后早期给药，以避免过度兴奋。

少数患者可能在开始使用SSRI或增加剂量后一周内显得更加烦躁、抑郁和焦虑，并且存在关于SSRI与潜在自杀风险的担忧。

失眠是 SSRI 常见的不良反应，可通过减少早晨剂量、增加夜间小剂量曲唑酮或其他镇静性抗抑郁药来处理。初期的恶心和腹泻通常能自行缓解，但搏动性头痛却始终不能消除，需要换其他药物。如果 SSRI 引起激越，应停药。在服用5-羟色胺再摄取抑制剂过程中出现性欲减退、勃起功能障碍或性高潮障碍时，降低药物剂量或换用血清素调节剂或去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂可能会有所帮助。

超过一半的患者会出现性功能障碍（尤其达到高潮困难以及性欲降低和勃起功能障碍）（1, 2）。某些SSRIs会导致体重增加。有些药物，特别是氟西汀，可能会在头几个月引起厌食症。SSRIs 的抗胆碱能作用、抗肾上腺素能作用及对心脏传导的影响均较少。镇静作用不明显或不存在，但在治疗的最初几周，一些患者可在白天出现犯困。另外，有人可出现腹泻。

药物相互作用相对罕见；然而，氟西汀、帕罗西汀和氟伏沙明可抑制肝脏和其他组织中的细胞色素P-450（CYP450）同工酶，这能导致严重的药物相互作用。例如，这些药物能抑制某些β受体阻滞剂的代谢，包括普萘洛尔和美托洛尔，可能引起低血压和心动过缓；其他药物（包括可乐定和利多卡因）的代谢也可能受到影响。针对这些代谢酶的基因检测是可用的。然而，其临床实用性仍然有限（尤其在青少年群体中）。开具这些检测的临床医生，需要协助患者家庭解读结果。

突然停药会引起停药反应（如激惹、焦虑、恶心），氟西汀的停药反应较轻。

血清素调节剂（5-HT₂阻滞剂）

这些药物主要阻断5-HT₂受体，并抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取。5-羟色胺调节剂包括:

• 曲唑酮

• 米氮平

血清素调节剂具有抗抑郁和抗焦虑作用，但不会引起性功能障碍。

曲唑酮能引起阴茎异常勃起，并且作为α1去甲肾上腺素能阻滞剂，可引起体位性低血压。曲唑酮有非常强的镇静作用，它治疗抑郁的剂量（如>200mg/d）受到限制。它最常在睡前给患有失眠的抑郁症患者服用。

米氮平 是一种 5 - 羟色胺拮抗剂，可阻断 α2 肾上腺素能自身受体，以及 5-HT₂受体和5-HT₃受体。这导致更有效的5-HT功能和去甲肾上腺素功能，且无性功能障碍和恶心。该药无心脏不良反应，与肝脏药物代谢酶的相互作用极小，总体耐受性良好，但会通过阻断H₁（组胺）受体引发镇静和体重增加。

5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRIs)

这些药物（如去甲文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普仑、米那普仑、文拉法辛、沃替西汀）具有双重的5-HT和去甲肾上腺素作用机制，与三环类抗抑郁药（TCAs）一样。

然而，其毒性接近选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）。恶心是前 2 周最常见的问题（3）；高剂量时会出现轻微的剂量依赖性血压（BP）升高。 突然停服药物则会出现撤药症状（易怒、焦虑、恶心）。

度洛西汀与文拉法辛在疗效和不良反应方面相似。

去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂

其作用机制尚不明确，但这类药物对多巴胺能和去甲肾上腺素能功能有积极影响，且不影响 5 - 羟色胺（5-HT）系统。

安非他酮 是目前该类别中唯一的药物。它可以帮助同时患有注意力缺陷/多动障碍或可卡因使用障碍的抑郁症患者以及试图戒烟的患者。安非他酮仅在极少数患者中引发高血压，对心血管系统无其他影响。安非他酮可导致0.4%的患者在服用剂量 >150 mg每日三次（或>200 mg缓释剂[SR]每日两次或>450 mg缓释剂[XR]每日一次）时发生癫痫发作（4）；对于患有贪食症的患者风险增加。安非他酮无性功能不良反应，与合并用药的相互作用极少，但会抑制肝脏 CYP2D6 酶。躁动是常见不良反应，使用缓释（SR）或长效（XR）剂型可显著减轻该症状。

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂/σ-1受体激动剂

一种安非他酮/右美沙芬的复方制剂提供了另一种作用机制。在复方制剂中，安非他酮作为 CYP-2D6 的强效抑制剂，可限制右美沙芬的代谢，而右美沙芬通过 NMDA 拮抗和 sigma-1 受体激动发挥抗抑郁作用。

杂环抗抑郁药

这类药物曾是治疗的主流，包括三环类抗抑郁药（叔胺类阿米替林、丙咪嗪及其仲胺代谢产物去甲替林、地昔帕明）、改良三环类抗抑郁药和四环类抗抑郁药。

急性期，杂环类抗抑郁药主要通过阻断突触间隙再摄取来增加去甲肾上腺素的可用性，并在一定程度上增加5-HT。长期使用会下调突触后膜上的 α1 肾上腺素能受体 —— 这可能是其抗抑郁作用的最终共同通路。

这类药物虽有效，但如今已极少使用，原因是过量服用会产生毒性，且相比其他抗抑郁药，其不良反应更多。杂环类抗抑郁药较常见的不良反应，源于其抗毒蕈碱、抗组胺及抗 α1 肾上腺素能作用。许多类杂环抗抑郁药具有较强的抗胆碱能作用，因此不适用于老年患者及前列腺增生患者、青光眼患者或慢性便秘的患者。所有杂环抗抑郁药，尤其是马普替林和氯米帕明，容易降低癫痫发作阈值。

单胺氧化酶抑制剂 （MAOIs）

这些药物抑制三类生物胺（去甲肾上腺素、多巴胺、5-HT）及其他苯乙胺的氧化脱氨作用。

其主要价值在于治疗难治性或非典型抑郁症，当选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）、三环类抗抑郁药，有时甚至电休克疗法（ECT）均无效时。

在美国已作为抗抑郁药进入市场的单胺氧化酶抑制剂(MAOIs，如苯乙肼、反苯环丙胺、异唑肼）作用是不可逆的和非选择性的（抑制单胺氧化酶-A和B）。另一种单胺氧化酶抑制剂（MAOI）司来吉兰，低剂量时仅抑制单胺氧化酶 B（MAO-B），目前有透皮贴剂剂型。

高血压危象可能在同时摄入抑制MAO-A和MAO-B的单胺氧化酶抑制剂与拟交感神经药物或含有酪胺或多巴胺的食物时发生。这种效应被称为 “奶酪反应”，因为成熟奶酪的酪胺含量极高。因此MAOI很少被使用。司来吉兰贴剂的低剂量（初始 6 毫克贴剂）无需特殊饮食限制即可安全使用，除非剂量需高于初始水平。 其他的抑制MAO-A和可逆的MAOI（例如，moclobemide，befloxatone）相对而言相互作用较少，但在美国未上市。

为预防高血压和发热危象，服用单胺氧化酶抑制剂的患者应避免使用拟交感神经药物（如伪麻黄碱）、右美沙芬、利血平和哌替啶，同时避免饮用麦芽啤酒、基安蒂葡萄酒、雪利酒和利口酒，以及含有酪胺或多巴胺的过熟或陈年食品（如蚕豆、酵母提取物、罐装无花果、葡萄干、酸奶、奶酪、酸奶油、酱油、腌鲱鱼、鱼子酱、肝脏、香蕉皮、过度嫩化的肉类）。

MAOIs常见的不良反应包括勃起功能障碍（反苯环丙胺很少见此不良反应）、焦虑、恶心、头昏、失眠、足部水肿和体重增加。

MAOIs不应该与其他抗抑郁药合用，且两种药的使用间期至少为两周（氟西汀需5周，因其有较长半衰期）。单胺氧化酶抑制剂与影响5-羟色胺系统的抗抑郁药（如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）联用可能导致血清素综合征（一种潜在危及生命的病症，患者可能出现精神状态改变、高热以及自主神经和神经肌肉功能亢进）。

正在服用MAOIs同时需要止喘、抗变应性、局部或全身麻醉的患者应该在精神科医生治疗的同时请内科医生、牙科医生或专长于神经精神药理学的麻醉医生会诊。

褪黑激素能抗抑郁药

阿戈美拉汀是一种褪黑激素能 (MT1/MT2) 激动剂和 5-HT_2C 受体拮抗剂，于睡前服用。它是用于严重抑郁发作。

阿戈美拉汀不良反应少于多数抗抑郁药（5），不会引起白天镇静，失眠，体重增加，或性功能障碍。无成瘾性和不引起戒断症状。它可能会导致头痛，恶心和腹泻。该药可能会升高肝酶水平，因此治疗开始前及之后每 6 周，需检测肝酶水平。禁用于肝功能异常者。

氯胺酮和艾氯胺酮

氯胺酮和艾氯胺酮（氯胺酮的S-对映体）是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。NMDA受体是谷氨酸受体的一个亚型（6）。这两款药物已被证实对难治性单相抑郁症患者具有显著疗效。

亚麻醉剂量氯胺酮的作用机制推测始于阻断N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，从而解除对谷氨酸释放的抑制。这一过程会增加脑源性神经营养因子（BDNF）的合成，并通过激活雷帕霉素哺乳动物靶点（mTOR）和 α- 氨基 - 3 - 羟基 - 5 - 甲基 - 4 - 异恶唑丙酸（AMPA）受体，快速提高受慢性应激和高皮质醇血症影响的皮质锥体细胞的树突棘密度。

作为抑郁症的治疗方法，氯胺酮通常通过静脉注射给药，但也可口服或鼻内给药。美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准使用氯胺酮治疗抑郁症。氯胺酮在临床上也被用作麻醉剂。它有时也被用作滥用药物（6）。

单次输注氯胺酮（研究剂量范围为0.1至1.0毫克/千克）可导致抑郁症状缓解，并已被发现在4小时内减轻抑郁症状，约24小时达到峰值效果（7, 8）。单次剂量的治疗效果通常会在 1 到 2 周内消失。数周内的多次给药可延长改善持续时间，但随后几个月的复发率很高（9）。施用氯胺酮的临床医生通常会调整治疗间隔，部分患者可通过每月治疗维持改善。

静脉注射氯胺酮的大多数不良反应仅限于给药后1至2小时内，可能包括恶心、头晕、头痛、解离感、焦虑、血压升高和心率加快（10）。由于氯胺酮具有明确的滥用潜力，因此给药应在临床环境中进行。给药后2个小时应在诊所对患者进行监护，并建议直到第二天才开车。血压急剧升高可能需要干预。

艾氯胺酮已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，可作为难治性抑郁症以及伴有自杀倾向的重度抑郁症的疗法。该药物需每周通过鼻内给药两次，持续用药四周；是否继续用药取决于临床评估结果。

艾氯胺酮已被发现对难治性抑郁症有效，并已作为与口服抗抑郁药的联合疗法或单一疗法进行研究（11, 12）。不良反应通常在用药后 2 小时内出现，包括恶心、头晕、头痛和解离（13）。

抗抑郁药物分类参考文献

1. 1.Montejo AL, Calama J, Rico-Villademoros F, et al.A Real-World Study on Antidepressant-Associated Sexual Dysfunction in 2144 Outpatients: The SALSEX I Study. Arch Sex Behav.2019;48(3):923-933.doi:10.1007/s10508-018-1365-6

2. 2.Montejo AL, Llorca G, Izquierdo JA, Rico-Villademoros F. Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multicenter study of 1022 outpatients.Spanish Working Group for the Study of Psychotropic-Related Sexual Dysfunction. J Clin Psychiatry.2001;62 Suppl 3:10-21.

3. 3.Gosmann NP, Costa MA, Jaeger MB, et al.Incidence of adverse events and comparative tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors, and serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of anxiety, obsessive-compulsive, and stress disorders: a systematic review and network meta-analysis. Psychol Med. 2023;53(9):3783-3792.doi:10.1017/S0033291723001630

4. 4.Dhillon S, Yang LP, Curran MP.Bupropion: A review of its use in the management of major depressive disorder.Drugs.68(5):653-689, 2008.doi: 10.2165/00003495-200868050-00011.Erratum in: Drugs.68(7):980, 2008.

5. 5.Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al.Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet.2018;391(10128):1357-1366.doi:10.1016/S0140-6736(17)32802-7

6. 6.Calder CN, Kwan ATH, Teopiz KM, et al.Number needed to treat (NNT) for ketamine and esketamine in adults with treatment-resistant depression: A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord.2024;356:753-762.doi:10.1016/j.jad.2024.04.039

7. 7.Alnefeesi Y, Chen-Li D, Krane E, et al.Real-world effectiveness of ketamine in treatment-resistant depression: A systematic review & meta-analysis. J Psychiatr Res.2022;151:693-709.doi:10.1016/j.jpsychires.2022.04.037

8. 8.Newport DJ, Carpenter LL, McDonald WM, et al.Ketamine and Other NMDA Antagonists: Early Clinical Trials and Possible Mechanisms in Depression. Am J Psychiatry. 2015;172(10):950-966.doi:10.1176/appi.ajp.2015.15040465

9. 9.McIntyre RS, Rosenblat JD, Nemeroff CB, et al.Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. Am J Psychiatry. 2021;178(5):383-399.doi:10.1176/appi.ajp.2020.20081251

10. 10.Short B, Fong J, Galvez V, Shelker W, Loo CK.Side-effects associated with ketamine use in depression: a systematic review. Lancet Psychiatry.2018;5(1):65-78.doi:10.1016/S2215-0366(17)30272-9

11. 11.Ouyang Y, Li J.Efficacy of esketamine nasal spray for treatment-resistant depression: A meta-analysis of randomized controlled studies. Medicine (Baltimore).2025;104(9):e41495.doi:10.1097/MD.0000000000041495

12. 12.Janik A, Qiu X, Lane R, et al. Esketamine Monotherapy in Adults With Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry.2025;82(9):877-887.doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.1317

13. 13.SPARVATO.Package insert.Janssen Pharmaceuticals; 2019.