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血细胞的类型

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• 单核细胞

• 嗜酸性粒细胞

• 中性粒细胞

• 嗜碱性粒细胞

• 红细胞

• 淋巴细胞

KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY

B细胞

血液中约 5%～10% 的淋巴细胞为 B 细胞（2）；B 细胞也存在于骨髓、脾脏、淋巴结、黏膜相关淋巴组织中，并少量存在于非淋巴组织中（3）。

B细胞能将抗原呈递给T细胞，释放细胞因子，但其主要功能是分化为浆细胞，合成和分泌 抗体。

B细胞免疫缺陷（例如，X连锁无丙球蛋白血症）的患者尤其易于发生反复的细菌感染（4、5）。

通过对编码抗体可变区的免疫球蛋白（Ig）可变（V）、多样性（D）和连接（J）基因片段进行随机重排，B 细胞作为一个群体，具备识别几乎无限数量独特抗原的潜能（6, 7, 8）。基因重排以程序化方式发生于骨髓中B细胞分化发育的阶段。B 细胞发育起始于定向干细胞，历经原B细胞和前B细胞阶段，最终形成未成熟B细胞（9，10）。此时，任何与自身抗原相互作用的细胞（自身免疫细胞）都会通过失活（无反应性）或凋亡从未成熟的B细胞群中清除，从而确保免疫耐受。未被清除的细胞（如那些识别非自身抗原的细胞）继续分化成为成熟的幼稚B细胞，离开骨髓，进入外周淋巴器官，并接触抗原(11)。

成熟初始 B 细胞对抗原的应答分为 2 个阶段：

• 初次免疫应答：当成熟初始 B 细胞首次遇到抗原时，它们会转化为淋巴母细胞，发生克隆性增殖，并分化为记忆细胞或成熟的抗体分泌性浆细胞；记忆细胞具有在未来对同一抗原作出反应的能力。首次暴露后，在产生任何抗体之前，会有数日的潜伏期。最初，只产生IgM。在这一初始阶段之后，在 T 细胞的帮助下，B 细胞可进一步重排其 Ig 基因，并发生类别转换，从而产生抗原特异性 IgG、IgA 或 IgE。因此，初次免疫应答：抗体产生迟缓，初期保护性免疫效果有限。

• 再次（回忆或加强）免疫应答：记忆 B 细胞、辅助 T 细胞再次接触同种抗原后，记忆 B 细胞快速增殖、分化为成熟浆细胞，短时间大量合成抗体（以 IgG 为主，由 T 细胞诱导抗体类别转换实现）。由于编码抗体可变区的基因发生突变，所产生的抗体对抗原也具有更强的结合亲和力。随后，抗体被释放入血液和其他组织，在这些部位可与抗原发生反应。因此，再次暴露后，免疫应答通常更快且更有效。

T细胞

T 细胞来源于骨髓干细胞；这些干细胞迁移至胸腺，并在胸腺内经历严格筛选过程（12）。T细胞主要包括以下三种：

• 辅助性T细胞

• 调节性（抑制性）T细胞

• 细胞毒性T细胞

在胸腺选择中，对自身MHC分子呈递的自身抗原做出反应的T细胞(或对自身MHC分子产生强烈反应的T细胞，无论呈递的抗原是什么)会因凋亡而被清除，从而限制了自身免疫的可能性。只有那些能识别异己抗原和自身MHC分子复合物的T细胞存活下来；它们离开胸腺去往外周血液和淋巴组织。

大多数成熟T细胞表达CD4或CD8，同时携带类似免疫球蛋白结构的抗原识别受体：T 细胞受体（TCR）。T细胞受体有两种类型：

• αβ 型 TCR：由 TCRα、β 链组成，绝大多数 T 细胞携带此受体

• γδ 型 TCR：由 TCRγ、δ 链组成，仅少量 T 细胞亚群表达

类似Ig基因，编码TCR的基因被重排，从而产生对抗原的特定特异性和亲和力（13）。大多数T细胞（具有α-βTCR的细胞）识别抗原呈递细胞MHC分子上展示的抗原衍生肽。具有γ-δ TCR的T细胞可以直接识别蛋白质抗原，或识别由称为CD1的MHC样分子显示的脂质抗原。因此，T 细胞特异性的数量几乎是无限的。

alpha-betaT细胞的活化，需要TCR与抗原-MHC复合物相互识别及相互作用 (见图T细胞激活的双信号模式)。共刺激辅助分子也必须相互作用（例如，T细胞上的CD28与抗原呈递细胞上的CD80和CD86相互作用）；否则，暴露于抗原的T细胞会失活或通过凋亡死亡（14、15）。T 细胞上的某些辅助分子（如 CTLA-4［细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4］和 PD-1［程序性细胞死亡蛋白 1］）分别与抗原提呈细胞上的配体（CD80/CD86 和 PD-L1）相互作用，以抑制先前已被活化的 T 细胞，从而减弱免疫应答。

CTLA-4、PD-1 及其配体等分子被称为检查点分子，因为它们表明需要限制 T 细胞继续发挥其活性（16）。因此，表达检查点分子的癌细胞可以通过抑制肿瘤特异性T细胞的活性免受免疫系统的破坏。

靶向 T 细胞或肿瘤细胞上检查点分子的单克隆抗体（称为检查点抑制剂，见表 临床使用中的部分免疫治疗药物）可用于防止抗肿瘤免疫应答下调，从而有效治疗某些癌症并增强抗肿瘤反应。然而，由于检查点分子也参与预防其他类型的免疫反应（例如自我导向的自身免疫反应），检查点抑制剂可以允许发生严重的免疫相关炎症和自身免疫反应（全身和器官特异性）或加剧自身免疫性疾病（17，18）。

CTLA-4基因的多态性与某些自身免疫性疾病有关，包括多发性硬化症、Graves病和1型糖尿病。

T细胞活化的双信号模式

T细胞受体（TCR）的 alpha（α）和beta（β）链与抗原提呈细胞（APC）表面的抗原（Ag）-主要组织相容性复合体（MHC）结合，而CD4或CD8与MHC相互作用。上述双重结合通过 CD3 辅助分子向 T 细胞传递第一活化信号。然而，若无共激活（第二信号），T细胞将被视为无反应或免疫耐受状态。 TCR与B细胞受体在结构上高度同源。α和β（或gamma[γ]和delta[δ]）链具有恒定区（C）和可变区（V）。（1）=第一信号；（2）=第二信号

辅助性 T（Th）细胞主要表达 CD4+，但少数情况下也可表达 CD8+。它们由 Th0（未分化辅助性 T）细胞分化为以下亚型之一：

• Th1细胞：Th1细胞通常能促进细胞毒性T细胞和巨噬细胞介导的细胞免疫反应，因此在抵抗胞内寄生的病原体（如病毒）或癌细胞时尤为重要。它们还可促进某些抗体类别的产生，例如 IgG 的亚类，如 IgG2 和 IgG3。

• Th2 细胞：Th2 细胞尤其擅长促进 B 细胞产生抗体（体液免疫），因此特别参与引导针对细胞外病原体（如细菌、真菌、寄生虫）的应答；它们还负责过敏性炎症和 IgE 的产生（19）。

• Th9细胞：Th9细胞促进炎症，并参与免疫反应的调节。

• Th17细胞：Th17细胞能促进组织炎症，与Th2细胞类似，可增强对细胞外病原体（例如细菌、真菌）的免疫。

• Th22 细胞：Th22 细胞能保护上皮屏障（20）。

• Tfh 细胞（滤泡辅助 T 细胞）：Tfh 细胞促进次级淋巴组织生发中心的 B 细胞反应（21）。

每种细胞均分泌多种细胞因子（见表T细胞的功能）。根据产生的细胞因子不同可以区分Th细胞的功能表型。依赖不同病原体的不同刺激，Th1和Th2细胞在某种程度上可以下调彼此的活性，形成Th1或Th2主导的免疫反应。

任何能够识别源自自身抗原的肽的 T 细胞通常会在胸腺中的 T 细胞发育过程中被消除。如果此类 T 细胞未被清除，它们就有可能发展成为自身免疫性 Th1、Th2、Th9、Th17 或 Th22 细胞，从而推动自身免疫性疾病的发展。

不同 Th 细胞之间的区别具有临床意义（22）。例如，Th1应答在结核型麻风中占主导地位，而Th2应答在瘤型麻风中占主导地位。Th1 反应是某些自身免疫性疾病的特征（例如 1型糖尿病， 多发性硬化症）。Th2反应促进 IgE 的产生和过敏性疾病的发展，并帮助 B 细胞在某些自身免疫性疾病中产生自身抗体（例如， 格雷夫斯病、 重症肌无力）。Th17 细胞通过其在炎症中的作用，也可能促进自身免疫性疾病的发生，如银屑病（23）和类风湿关节炎（24）。以Th17细胞缺陷为特征的免疫缺陷患者（如高IgE [Job]综合征）极易感染白色念珠菌和金黄色葡萄球菌。

调节性（抑制性）T（Treg）细胞介导免疫反应的抑制，通常表达转录因子Foxp3（25）。它们由表达 CD4+ 或 CD8+、并同时表达 Foxp3+ 的 T 细胞功能性亚群组成：

• 天然 Treg 细胞在胸腺内发育。

• 诱导性 Treg 细胞在外周遇到抗原后由常规 T 细胞分化而来。

调节性 T 细胞分泌具有免疫抑制特性的细胞因子（例如转化生长因子 [TGF]-β 和白细胞介素 [IL]-10），通过表达高水平的 IL-2 受体的 CD25 成分来消耗免疫刺激性白细胞介素 2 (IL-2)，或通过需要细胞间接触并涉及细胞表面分子（例如 CTLA-4）的机制来抑制免疫反应。Treg细胞的主要作用是通过促进炎症消退，抑制过敏和自身免疫活动来防止过度的免疫反应（26）。携带FOXP3功能性突变的患者会患上自身免疫性疾病IPEX综合征（immunodysregulation[免疫失调]、polyendocrinopathy[多内分泌腺病]、enteropathy[肠病]、X-linked[X连锁]综合征）。

细胞毒性T细胞（Tc，也称为CTL）主要是表达CD8+的T细胞。一小部分 CD4+ T 细胞能够获得细胞毒性功能（27）。它们对于清除细胞内病原体，尤其是病毒至关重要。Tc细胞在器官移植排斥中起重要作用。

CTL 的发育包括三个阶段：

• 一种前体细胞，在受到适当刺激时可分化为 CTL。

• 效应细胞阶段：分化为效应细胞后获得了特异性杀伤靶细胞的能力

• 记忆细胞阶段：记忆细胞处于静止期（不再受到刺激），再次遇到同样的抗原-MHC复合物后可被再次激活成为效应细胞。

完全活化的 CTL 与自然杀伤（NK）细胞类似，可通过诱导细胞凋亡杀伤受感染的靶细胞。

Tc细胞可以分泌细胞因子，与Th细胞一样，根据其细胞因子产生的模式分为Tc1、Tc2、Tc9、Tc17和Tc22型（28）。

TCL可能是：

• 同源：响应自体细胞而产生，其 MHC 呈递源自病毒感染或其他外来蛋白质的肽

• 同种异体反应：针对表达外源主要组织相容性复合体（MHC）分子的细胞所产生的免疫应答（例如器官移植场景中，供体与受体的主要组织相容性复合体分子存在差异时引发的反应）

某些 Tc 细胞能直接识别外来的MHC分子（直接途径）；另一些可能识别由受者自身MHC分子呈递的外源性MHC分子片段（间接途径）。

自然杀伤 T（NKT）细胞是 T 细胞的一个独特亚群，表达 CD56+ 和 CD16+（29），同时也表达泛 T 细胞标志物 CD3+。活化的 NKT 细胞可能有助于调节免疫应答。NKT细胞在表型及特定功能上都有别于 NK细胞。

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中性粒细胞

中性粒细胞占循环白细胞总数的 40%～70%（1）。它们是人体抵御感染的第一道防线。成熟中性粒细胞通常寿命较短，从数小时至最长 5 天不等。

在急性炎症反应（例如感染）期间，中性粒细胞在趋化因子的吸引下，利用血管内皮上的粘附分子离开血液循环并进入组织。其主要功能是吞噬并消化病原体。吞噬作用可生成溶解酶与活性氧物质（如超氧阴离子、次氯酸），同时促使颗粒内容物释放（如防御素、蛋白酶、杀菌通透性增加蛋白、乳铁蛋白、溶菌酶），进而杀灭微生物。DNA和组蛋白也被释放，它们与弹性蛋白酶等颗粒内容物一起，在周围组织中生成被称为中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的纤维结构；这些结构通过捕获细菌并集中酶的活性来促进杀灭作用（2）。中性粒细胞胞外诱捕网在促进和消退炎症中也发挥作用（3，4）。

部分免疫缺陷病（如慢性肉芽肿病）患者吞噬细胞杀灭病原体的能力受到影响，特别容易受到慢性细菌和真菌感染。

嗜酸性粒细胞

嗜酸性粒细胞在外周血白细胞总数中占比高达5%（5）。

它们的目标是那些大到无法被吞噬的生物。嗜酸性粒细胞通过分泌毒性物质（如与中性粒细胞产生的活性氧化合物相似的活性氧化合物）、主要碱性蛋白（对寄生虫有毒性）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（对寄生虫、细菌和病毒具有细胞毒活性，但也可能介导过敏性疾病中的炎症反应）以及多种酶来发挥杀伤作用。

循环嗜酸性粒细胞，在侵入性寄生虫感染、某些癌症和过敏反应中增加，也是炎症介质（如前列腺素、白三烯、血小板活化因子、许多细胞因子）的主要来源。由于它们作为炎症介质的作用，嗜酸性粒细胞与多种人类疾病相关，包括嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、嗜酸性粒细胞性食管炎和高嗜酸性粒细胞综合征。

嗜碱性粒细胞

嗜碱性粒细胞在外周血白细胞总数中占比<5%（6）。嗜碱性粒细胞与 肥大细胞具有几个共同特征，尽管这两种细胞类型具有不同的谱系。二者表面都有高亲和力IgE受体，称为FcεRI（FcεRI）。当这些细胞遇到某些抗原时，与受体结合的双价 IgE 分子发生交联，触发细胞脱颗粒，释放预先形成的炎症介质（如组胺、血小板活化因子），并生成新合成的介质（如白三烯、前列腺素、血栓烷）。

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